Częstość występowania depresji klinicznej jest duża, dotyczy aż 4,3% mieszkańców Chin.1 Monoterapia lekami przeciwdepresyjnymi jest nieskuteczna u wielu pacjentów.2 Co więcej, u około 1/3 pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi leczenie nie przynosi zadowalającej poprawy, w związku z czym ich diagnoza zostaje zmieniona na depresję oporną na leczenie (treatment-resistant depression, TRD).2 Rozpoznanie TRD stawia się, gdy u pacjentów, którzy mimo stosowania odpowiedniego leczenia (zarówno pod względem dawki, jak i czasu trwania) z użyciem co najmniej dwóch różnych leków przeciwdepresyjnych, nie wykazują wyraźnej poprawy, na co wskazuje zmniejszenie liczby punktów w skali Hamiltona dla depresji (Ham-D-17) o mniej niż 50%.3,4

Wcześniejsze badania dotyczyły możliwości terapeutycznych w TRD, w tym terapii augmentacyjnych.4-6 Dobre wyniki odnotowano w przypadku połączenia litu z klasycznymi lekami przeciwdepresyjnymi, jak również w przypadku połączenia trójjodotyroniny z buspironem.7 Sugerowano również, że atypowe leki przeciwpsychotyczne (AAP), takie jak olanzapina, mogą być stosowane jako synergistki z fluoksetyną.8

Uważa się, że depresja jest zaburzeniem neuromodulacyjnym obejmującym układ noradrenergiczny (NE) i serotoninowy (5-HT); niektóre badania wskazują również na udział w depresji przekaźnictwa dopaminergicznego w układzie limbicznym.9 Wenlafaksyna jest podwójnym inhibitorem wychwytu zwrotnego NE i 5-HT, który został zalecony przez amerykańską Agencję ds. Wcześniej wykazano, że wenlafaksyna jest pomocna w poprawie objawów emocjonalnych i poznawczych9 i była skutecznym lekiem w leczeniu dużej depresji.2,10 Sugerowano, że AAP, które antagonizują receptory 5-HT2, mogą wzmacniać działanie przeciwdepresyjne inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.9 Dlatego też postawiliśmy hipotezę, że kwetiapina, która antagonizuje receptory 5-HT2, a także receptory dopaminergiczne typu 1 i 3 oraz receptory histaminergiczne typu 1, może zwiększać skuteczność terapeutyczną wenlafaksyny poprzez zwiększanie synaptycznego stężenia 5-HT i DA. W obecnym badaniu sprawdzono, czy skuteczność wenlafaksyny w leczeniu TRD można poprawić poprzez połączenie jej z kwetiapiną.

Materiały i metody

Dane kliniczne

Kohorta 95 pacjentów (46 mężczyzn, 49 kobiet) z TRD została włączona do tego badania od stycznia 2009 do czerwca 2011. Pacjenci zostali losowo podzieleni na grupę eksperymentalną (N=49; 24 mężczyzn, 25 kobiet) i grupę kontrolną (N=46; 22 mężczyzn, 24 kobiety) za pomocą rzutu monetą. Grupa kontrolna była w wieku od 23 do 66 lat, ze średnią wieku 42,6 (SD: 5,4) lat, a grupa eksperymentalna była w wieku od 21 do 63 lat, ze średnią wieku 41,8 (SD: 5,9) lat. Badanie zostało zatwierdzone przez naszą lokalną komisję etyczną. Pisemną zgodę uzyskano od wszystkich pacjentów podczas zapisywania się do badania.

Kryteriami włączenia było rozpoznanie TRD i brak wcześniejszego stosowania wenlafaksyny lub kwetiapiny. Rozpoznanie TRD przyjmowano, gdy spełnione były kryteria diagnostyczne CCMD-3 i DSM-IV dla epizodów depresyjnych; wynik Ham-D-17 u pacjenta wynosił ≥20; a u pacjenta nie uzyskano zmniejszenia wyniku Ham-D-17 o co najmniej 50% za pomocą wcześniejszego leczenia przeciwdepresyjnego (co najmniej dwie różne terapie przeciwdepresyjne z klinicznie odpowiednią dawką i przebiegiem czasowym).

Traktowanie

Po 1-tygodniowej fazie wypłukiwania leku, pacjenci rozpoczęli 8-tygodniowy okres leczenia zgodnie z przydziałem do grupy. Przez pierwsze 4 dni wszyscy badani otrzymywali wyłącznie chlorowodorek wenlafaksyny, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu 75 mg (Yi-Nuo-Si, firmy Pfizer). Od 5. dnia pacjenci w grupie eksperymentalnej otrzymywali dodatkowo kwetiapinę (Si-Rui-Kang, firmy AstraZeneca, 200 mg w kapsułce) w dawce 100 mg/dobę. Następnie dawkę kwetiapiny zwiększano o 50-100 mg/dobę co 3 dni. Ostateczna dawka kwetiapiny wynosiła 200-400 mg/dobę, przy czym średnia dawka wynosiła 324,42 (SD: 56,35) mg. Jednocześnie, począwszy od 7. dnia, dawkę wenlafaksyny w obu grupach zwiększano do 225 mg/dobę i dostosowywano w zależności od odpowiedzi pacjenta na lek(i).

Ocena

Skalę Ham-D-17 i Skalę Lęku Hamiltona (Ham-A) podawano 1 dzień przed okresem leczenia, a następnie co dwa tygodnie w okresie leczenia. Skala objawów zależnych od leczenia (Treatment-Emergent Symptom Scale, TESS) była podawana co dwa tygodnie podczas okresu leczenia, jak również. Wynik Ham-D-17 <7: wyleczenie; stopień redukcji ponad 50% sugerował skuteczność; ponad 25% sugerowało postęp/poprawę; a mniej niż 25% zmiany sugerowało efekt niefunkcjonalny. Punktacja Ham-A i TESS zostały użyte jako wskaźniki towarzyszące. Ciśnienie krwi pacjentów, masa ciała, pełny panel morfologii krwi, pełny panel biochemiczny, poziom prolaktyny w osoczu i elektrokardiogram zostały ocenione na początku badania i 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia.

Analiza statystyczna

Wszystkie dane zostały przedstawione jako średnie (odchylenia standardowe ) i przeanalizowane za pomocą SPSS 12.0 software (Chicago, IL, U.S.). Zastosowano testy χ2 i t-test, a α <0,05 uznano za istotne statystycznie we wszystkich przypadkach.

Wyniki

Dawki

W grupie eksperymentalnej, 12 pacjentów miało końcową dawkę wenlafaksyny wynoszącą 150 mg/dobę, a 37 pacjentów miało końcową dawkę wenlafaksyny wynoszącą 225 mg/dobę (średnia: 206,63 mg/dobę). W grupie kontrolnej u 10 pacjentów końcowa dawka wenlafaksyny wynosiła 150 mg/dobę, a u 36 pacjentów końcowa dawka wenlafaksyny wynosiła 225 mg/dobę (średnia: 208,70 mg/dobę). Dawkowanie wenlafaksyny nie różniło się istotnie pomiędzy obiema grupami (t=0,314; NS). Dawkowanie wenlafaksyny nie korelowało z punktacją Ham-D-17 pacjentów.

Skuteczność leczenia

Dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego i monoterapii przedstawiono w tabeli 1. Pod koniec 8-tygodniowego okresu eksperymentalnego, wskaźnik skuteczności w grupie eksperymentalnej, stosującej terapię skojarzoną, wykazał znacząco wyższy wskaźnik skuteczności (87,6%; 43/49 przypadków) niż w grupie kontrolnej, stosującej monoterapię (69,57%; 32/46 przypadków; χ2=4,723; p <0,05).

Wyniki Ham-D-17 i Ham-A poprawiły się (zmniejszyły) w okresie leczenia w obu grupach (Tabela 2). Wyniki Ham-D-17 i Ham-A nie różniły się między grupami podczas wstępnej oceny przed leczeniem. We wszystkich kolejnych ocenach dwutygodniowych grupa eksperymentalna, leczona w sposób skojarzony, miała niższe wyniki Ham-D-17 i Ham-A niż grupa kontrolna, leczona w sposób monoterapeutyczny (wszystkie p <0,01).

Drugorzędowe działanie leku (działanie niepożądane)

Jak pokazano w Tabeli 3, w grupie eksperymentalnej stwierdzono większą częstość występowania nadmiernego uspokojenia i przyrostu masy ciała oraz mniejszą częstość występowania bezsenności, w stosunku do grupy kontrolnej, jak określono w TESS. Inne działania niepożądane występowały z podobną częstością w obu grupach. Ogólny wskaźnik działań niepożądanych nie różnił się istotnie pomiędzy obiema grupami (Tabela 3).

Dyskusja

W obecnym badaniu zaobserwowaliśmy istotnie lepszy wskaźnik skuteczności u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone wenlafaksyną i kwetiapiną niż u pacjentów kontrolnych otrzymujących tylko wenlafaksynę przez 8-tygodniowy okres badania. Pacjenci nie przerwali badania, pomimo obecności pewnych działań niepożądanych (wskazanych przez oceny TESS), co wskazuje, że oba schematy leczenia były dobrze tolerowane.

Wyniki te wspierają koncepcję, że dodanie AAP, takiego jak kwetiapina, może poprawić skuteczność terapii przeciwdepresyjnej u pacjentów z TRD.8,11-13 W swoim przeglądzie z 2009 roku Carvalho i wsp.8 znaleźli zbieżność dowodów potwierdzających możliwą skuteczność niektórych AAP jako leków wspomagających podawanych w połączeniu z SSRI, ale podkreślili również potrzebę przeprowadzenia odpowiednio silnych, kontrolowanych badań nad farmakoterapią wspomagającą w leczeniu TRD. W przeglądzie Sheltona i Papakostasa dotyczącym stosowania AAP w TRD11 , w którym również podkreślono, że AAP mogą być skutecznymi lekami dodatkowymi, wyrażono obawy dotyczące ryzyka wystąpienia zespołu metabolicznego i dyskinez tardywnych. W naszych populacjach pacjentów nie obserwowaliśmy jednak żadnych poważnych działań wtórnych. Do prawidłowej oceny długoterminowego ryzyka potrzebne będą dłuższe badania.

W naszej grupie kontrolnej (monoterapia) u 8 pacjentów stwierdzono podwyższenie ciśnienia krwi, w tym u 2 pacjentów, u których ciśnienie krwi było wcześniej w normie. Ciśnienie krwi tych 2 pacjentów powróciło do normalnego zakresu, gdy ich dawka wenlafaksyny została zmniejszona i dodano kaptopril (25 mg, trzy razy na dobę). W grupie eksperymentalnej (leczenie skojarzone) ciśnienie krwi wzrosło również u 9 pacjentów, jednak u żadnego z nich nie osiągnęło wartości nieprawidłowych. Mechanizmy, dzięki którym leki te mogą wchodzić w interakcje z regulacją ciśnienia krwi, nie zostały jeszcze wyjaśnione.

Jest kilka ograniczeń tego badania, które należy odnotować. Po pierwsze, badanie było otwarte (nie zaślepione); a po drugie, kohorta badana była mała. Może się więc okazać, że bardziej znaczące różnice byłyby obserwowane przy większych grupach badawczych.

W podsumowaniu, obecne badanie wykazało, że leczenie skojarzone wenlafaksyną i kwetiapiną przyniosło pacjentom z TRD korzyści przewyższające te obserwowane przy stosowaniu samej wenlafaksyny. Również docelowa dawka wenlafaksyny 225 mg/dobę była bezpieczna dla pacjentów w połączeniu z kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę.

.