Abstract
Effective treatment of diabetic sensorimotor polyneuropathy remains a challenge. Aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu α-liponowego (ALA) przez 20 tygodni, przeprowadziliśmy wieloośrodkowe randomizowane badanie otwarte, w którym 45 pacjentów z cukrzycą typu 2 i objawową polineuropatią było początkowo leczonych ALA (600 mg tid) przez 4 tygodnie (faza 1). Następnie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, randomizowano do otrzymywania ALA (600 mg qd; ) lub do odstawienia ALA () przez 16 tygodni (faza 2). Podczas fazy 1, całkowity wskaźnik objawów (TSS) zmniejszył się z 8,9 ± 1,8 punktów do 3,46 ± 2,0 punktów. W fazie 2. TSS poprawiła się z 3,7 ± 1,9 punktu do 2,5 ± 2,5 punktu w grupie leczonej ALA () i pozostała niezmieniona w grupie odstawienia ALA. Stosowanie ratunkowych leków przeciwbólowych było częstsze w grupie odstawienia ALA niż w grupie leczonej ALA (). Podsumowując, u pacjentów z cukrzycą typu 2 z objawową polineuropatią, którzy odpowiedzieli na początkowe 4-tygodniowe podawanie ALA w dużej dawce (600 mg tid), kolejne leczenie ALA (600 mg qd) przez 16 tygodni poprawiło objawy neuropatii, podczas gdy odstawienie ALA wiązało się z większym zużyciem ratunkowych leków przeciwbólowych. To badanie jest zarejestrowane w ClinicalTrials.gov Identyfikator: NCT02439879.
1. Wprowadzenie
Cukrzyca typu 2 jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych zaburzeń w Meksyku i na całym świecie. Na podstawie wyników Meksykańskiego Badania Zdrowia i Żywienia 2012 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012), w Meksyku jest 6,4 miliona osób z rozpoznaną cukrzycą, a 1,8 miliona ma powikłania cukrzycowe. Ponieważ przewlekłe powikłania cukrzycy wiążą się ze znaczną zachorowalnością i zwiększoną śmiertelnością oraz mają bezpośredni wpływ na koszty opieki zdrowotnej, ważne jest poszukiwanie skutecznych metod leczenia, które zmniejszą niektóre obciążenia związane z przewlekłymi mikronaczyniowymi powikłaniami cukrzycy, takimi jak neuropatia .
DSPN występuje u około jednej trzeciej wszystkich pacjentów z cukrzycą i przewiduje zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych . Bolesna neuropatia występuje u 13-26% osób z cukrzycą i wywiera istotny wpływ na jakość życia. Intensywne leczenie cukrzycy jest uważane za podstawowe podejście do zapobiegania i leczenia DSPN, ale obecne dowody sugerują, że optymalna kontrola glikemii jest zwykle niewystarczająca, aby w pełni zapobiec rozwojowi i progresji DSPN, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2. Co więcej, uzyskanie glikemii zbliżonej do normoglikemii jest trudne do osiągnięcia u znacznej liczby osób z cukrzycą. Objawowe leczenie bólu neuropatycznego za pomocą monoterapii analgetykami jest na ogół tylko umiarkowanie skuteczne, a nieadekwatna odpowiedź na leczenie farmakologiczne stanowi istotną, niezaspokojoną potrzebę u chorych z bólem neuropatycznym. Ponadto, leki te zostały zaprojektowane wyłącznie w celu złagodzenia bólu, ale nie w celu korzystnego wpływu na patofizjologię neuropatii leżącej u podstaw choroby.
Stres oksydacyjny odgrywa główną rolę w patogenezie mikronaczyniowych powikłań cukrzycy, w tym neuropatii. W oparciu o przypuszczalne mechanizmy leżące u podstaw DSPN, opracowano kilka metod terapeutycznych, w tym antyoksydanty, takie jak kwas α-liponowy (ALA) w celu zmniejszenia nasilonego stresu oksydacyjnego. W badaniu NATHAN 1, 4-letnie leczenie ALA w łagodnej do umiarkowanej, zasadniczo bezobjawowej DSPN spowodowało znaczącą klinicznie poprawę i zapobiegło progresji zaburzeń neuropatycznych. Wcześniej w metaanalizie obejmującej 3-tygodniowe badania wykazaliśmy, że leczenie ALA (600 mg/dobę i.v.) poprawiło zarówno pozytywne objawy neuropatyczne, jak i deficyty neuropatyczne w stopniu mającym znaczenie kliniczne u pacjentów z cukrzycą z objawową DSPN. Dwie ostatnio opublikowane metaanalizy potwierdziły te wyniki. Stwierdzono jednak, że ALA podawany i.v. w dawce 600 mg/dobę przez okres 3 tygodni prowadzi do klinicznie istotnego zmniejszenia bólu neuropatycznego, ale pozostaje niejasne, czy znacząca poprawa obserwowana po 3-5 tygodniach podawania doustnego jest istotna klinicznie. Dlatego też dalsze badania w objawowej DSPN z zastosowaniem doustnej ALA w dłuższych okresach czasu są uzasadnione.
Celem tego wieloośrodkowego, wzbogaconego badania z randomizacją z wycofaniem, prowadzonego metodą otwartej próby była ocena skuteczności i bezpieczeństwa ALA stosowanej w dawce 600 mg qd przez 16 tygodni u pacjentów z cukrzycą typu 2 i objawową DSPN, którzy odpowiedzieli na 4-tygodniowe leczenie wstępne dawką 600 mg tid.
2. Materiały i metody
To badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Meksyk. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). Pacjenci z cukrzycą typu 2 (zgodnie z kryteriami American Diabetes Association (ADA)) z objawową DSPN zdefiniowaną jako obecność objawów neuropatii (ból, parestezje lub drętwienie) zostali zaproszeni do udziału w tym otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z randomizacją. Kryteria włączenia obejmowały całkowitą punktację objawów (TSS) >7 punktów, HbA1c < 10% i kreatyninę w surowicy <2 mg/dl. Kryteria wykluczenia stanowiły dowody na aktywną chorobę sercowo-naczyniową, nowotwór złośliwy lub inne schorzenia powodujące ból neuropatyczny, stosowanie leków przeciwbólowych, przeciwdepresyjnych, przeciwpadaczkowych lub jakichkolwiek innych leków mających na celu złagodzenie bólu neuropatycznego. Ponadto wykluczono pacjentki w wieku rozrodczym nie stosujące żadnej skutecznej metody kontroli urodzeń i pozostające pod nadzorem ginekologa z certyfikatem zarządu.
Faza 1. Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymali 600 mg kwasu α-liponowego (ALA) (Meda Pharma, Niemcy) doustnie tid, 30 min po każdym głównym posiłku przez 4 tygodnie. Podczas fazy 1 nie wolno było stosować żadnych leków uśmierzających ból neuropatyczny. Każdy ośrodek biorący udział w badaniu był odpowiedzialny za utrzymanie kontroli glikemii na podstawie oceny badacza, starając się, aby wszyscy pacjenci byli leczeni zgodnie z wytycznymi ADA. Wszyscy pacjenci byli widziani raz w tygodniu, a podczas każdej wizyty w ośrodku oceniano TSS wraz z liczeniem tabletek, aby zapewnić przestrzeganie zasad stosowania leku, obecność zdarzeń niepożądanych oraz, w razie potrzeby, dostosowanie leczenia w celu utrzymania poziomu glukozy w granicach wartości docelowych ADA. Pacjenci z redukcją TSS >3 punktów do końca fazy 1 zostali wybrani do kontynuacji fazy 2 badania. Pacjenci ze zmniejszeniem <3 punktów w TSS lub którzy stosowali inne leki przeciw bólowi neuropatycznemu zostali wykluczeni z fazy 2 badania.
Faza 2. Pacjenci z obniżeniem TSS o ≥3 punkty po fazie 1 zostali randomizowani do otrzymywania 600 mg ALA doustnie qd przez 16 tygodni lub odstawienia ALA. Pacjentki miały zaplanowane wizyty w klinice co 2-3 tygodnie w celu wykonania badania TSS, monofilamentu i oceny. W razie potrzeby pacjentom przepisywano przeciwbólowe leki ratunkowe, które były monitorowane podczas każdej wizyty. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w TSS składająca się z czterech indywidualnych komponentów (piekący ból, lancetowaty ból, parestezje i drętwienie) w dwóch grupach badanych w fazie 2.
Badanie neurologiczne przeprowadzono na poziomie wyjściowym i po fazach 1 i 2, włączając test monofilamentu, próg percepcji wibracji (VPT) i odruchy kostkowe. Nylonowa żyłka o wadze 10 g (Thio-Feel Meda Pharma, Niemcy) została przyłożona do czterech anatomicznych miejsc w każdej stopie (1., 3. i 5. głowa śródstopia oraz powierzchnia podeszwowa dystalnego halluksa), jak opisano wcześniej (prawidłowa odpowiedź = 1 punkt, maksymalnie 4 punkty w każdej stopie). Osiem prawidłowych odpowiedzi uznawano za prawidłowe, 1-7 prawidłowych odpowiedzi wskazywało na zmniejszone czucie monofilamentu, natomiast w przypadku braku prawidłowej odpowiedzi zakładano brak czucia. VPT oceniano przy użyciu widełek stroikowych o częstotliwości 128 Hz (Thio-Vib, Meda Pharma, Niemcy) przyłożonych obustronnie na czubku dużego palca. Odpowiedzi były kategoryzowane jako nieprawidłowe (brak odczuwania wibracji), obecne (badający odczuwa wibracje <10 sekund po tym, jak pacjent zgłosił zanik odczuwania wibracji) i zmniejszone (badający odczuwa wibracje >10 sekund po tym, jak pacjent zgłosił zanik odczuwania wibracji). Odruchy skokowe oceniano jako normalne, zmniejszone i nieobecne
2.1. Analiza statystyczna
Wszystkie dane analizowano przy użyciu oprogramowania pakietu statystycznego SPSS v16. Do porównania zmiennych kategorycznych użyto testu, a dla zmiennych ciągłych zastosowano test dla prób niezależnych lub sparowanych. Dane wyrażono jako wartości procentowe z 95% przedziałami ufności (CI) lub średnie ± SD (tab. 1) lub średnie ± SEM (ryc. 1 i 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wartości są średnimi ± SD lub procentami z 95% CI. OADs: doustne leki przeciwcukrzycowe; VPT: próg percepcji wibracji. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Wyniki i dyskusja
3.1. Wyniki
W I fazie badania uczestniczyło 45 pacjentów, z których 12 zostało wykluczonych z różnych powodów, w tym 4 uczestników z redukcją TSS < 3 punkty, 6 osób, które wycofały się z badania z powodów osobistych oraz 2 osoby, które stosowały niedozwolone leki. Dane demograficzne i kliniczne pacjentów w momencie randomizacji przedstawiono w tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami dla żadnego z wymienionych parametrów, z wyjątkiem nieprawidłowego VPT na prawym haluksie, który występował częściej w grupie odstawienia ALA ().
Podczas fazy 1, TSS zmniejszyła się z 8,9 ± 0,3 punktu do 3,5 ± 0,3 punktu () w grupie responderów i z 7,7 ± 0,4 do 6,2 ± 0,9 punktu w grupie nonresponderów (Rycina 1). Przebieg TSS w dwóch grupach badanych podczas fazy 2 przedstawiono na rycinie 2. TSS zmniejszyła się z 3,7 ± 0,5 punktu do 2,5 ± 0,6 punktu w grupie leczonej ALA (), natomiast w grupie, w której wycofano ALA, TSS pozostała niezmieniona i wynosiła 3,2 ± 0,5 punktu w momencie randomizacji oraz 3,1 ± 0,8 punktu na koniec badania (). Przebieg czterech poszczególnych składowych TSS w fazie 2. przedstawiono na rycinie 3. Ból piekący i parestezje zmniejszyły się od momentu randomizacji do końca badania (w obu przypadkach ), podczas gdy ból lancinujący i drętwienie pozostały niezmienione w grupie leczonej ALA.
Odsetki z 95% CI pacjentów ze zmniejszonym odczuwaniem do monofilamentu i wibracji oraz zmniejszonym/nieobecnym odruchem skokowym przy linii podstawowej i po 4 tygodniach (faza 1) podano w Tabeli 2. VPT na prawym i lewym haluksie uległ znaczącej poprawie od wartości wyjściowej do 4 tygodni, podczas gdy dla pozostałych objawów neuropatii nie odnotowano znaczących zmian. Odsetek z 95% CI pacjentów z obniżonym czuciem na monofilament i wibrację oraz obniżonym/nieobecnym odruchem skokowym w dwóch grupach badanych w fazie 2 przedstawiono w Tabeli 3. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie zmian deficytów neuropatycznych podczas fazy 2.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| VPT: próg percepcji wibracji. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| VPT: próg percepcji wibracji. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Odsetki z 95% CI pacjentów, którzy wymagali ratunkowego leku przeciwbólowego podczas fazy 2, podano w odstępach 4-tygodniowych w tabeli 4. Stosowanie ratunkowych leków przeciwbólowych było większe w grupie odstawienia ALA niż w grupie leczonej ALA (76,5% versus 43,8%, ). Poszczególne analgetyki stosowane jako leki ratunkowe wymieniono w tabeli 5. Przebieg TSS w tygodniach 8-20 u uczestników, którzy otrzymali leczenie ALA i tych, u których wycofano ALA, oddzielnie dla podgrup, które otrzymały analgetyczne leki ratunkowe i te, które nie otrzymały, przedstawiono na rycinie 4. Ogólnie rzecz biorąc, TSS miała tendencję do wzrostu u uczestników, którzy otrzymywali leki ratunkowe w grupie leczonej ALA, podczas gdy TSS zmniejszyła się o około 50% w grupie wycofującej ALA do poziomu identycznego z obserwowanym w podgrupie bez leków ratunkowych. U osób nieotrzymujących ratunkowych leków przeciwbólowych TSS wykazywał tendencję do zmniejszania się w grupie leczonej ALA, podczas gdy w grupie odstawienia ALA pozostawał na dość stałym poziomie. Nie odnotowano istotnych różnic pomiędzy podgrupami, które otrzymywały ratunkowe leki przeciwbólowe i tymi, które ich nie otrzymywały.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(a)
(b)
W grupie leczonej ALA, HbA1c wynosiła 9,3 ± 3,0% w 4 tygodniu i 8,2 ± 2,2% na końcu badania (), podczas gdy w grupie wycofującej ALA HbA1c wynosiła 8,1 ± 1,4% w 4 tygodniu i 7,7 ± 1,7% na końcu badania (). W trakcie całego badania nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem.
3.2. Omówienie
Ból związany z DSPN wywiera istotny wpływ na jakość życia, w szczególności powodując znaczne zakłócenia snu i radości życia. Jednak wpływ DSPN jest nadal niedoceniany zarówno przez lekarzy, jak i pacjentów. W jednym z badań przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii tylko 65% pacjentów z cukrzycą było leczonych z powodu bólu neuropatycznego, chociaż 96% z nich zgłaszało ten ból swojemu lekarzowi. W innym badaniu stwierdzono, że 20% pacjentów z cukrzycą w wieku >65 lat otrzymujących leki przeciwbólowe, u których w ciągu 30 dni od ich przepisania rozpoznano neuropatię obwodową, otrzymywało trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA). Wśród tych pacjentów, prawie 50% miało choroby współistniejące i/lub otrzymywało inne leki, które mogłyby uczynić przepisywanie TCA potencjalnie niewłaściwym. Tak więc wielu starszych pacjentów z DSPN, którzy otrzymują terapię TCA, może być niewłaściwie leczonych. Bezpieczniejsze środki, takie jak ALA, mogą być bardziej odpowiednie szczególnie w starszej populacji chorych na cukrzycę. W niemieckim badaniu populacyjnym 77% przypadków z DSPN było nieświadomych posiadania tego zaburzenia, zdefiniowanego jako odpowiedź “nie” na pytanie “Czy lekarz kiedykolwiek powiedział Ci, że cierpisz na uszkodzenie nerwów, neuropatię, polineuropatię lub stopę cukrzycową?”. Około jedna czwarta badanych ze znaną cukrzycą nigdy nie poddała się badaniu stóp. Nawet wśród osób ze znaną cukrzycą, które zgłosiły, że miały badane stopy przez lekarza, 72% osób z DSPN okazało się być nieświadomymi posiadania DSPN . Tak więc, nadal istnieje wysoki odsetek nieświadomości posiadania klinicznej DSPN wśród pacjentów z cukrzycą i niewystarczająca częstotliwość profesjonalnych badań stóp, co sugeruje niewystarczającą uwagę do praktyki zapobiegania stopie cukrzycowej . Podobnie w Meksyku zwykle upływa stosunkowo dużo czasu, zanim pacjenci z DSPN otrzymają prawidłową diagnozę i odpowiednie leczenie. W naszym własnym badaniu stwierdziliśmy, że pacjenci z cukrzycą cierpią z powodu bólu neuropatycznego przez około 2 lata, zanim otrzymają profesjonalne leczenie .
Na tym tle, wyniki tego wieloośrodkowego wzbogaconego badania randomizowanego wycofania (EERW) z otwartą etykietą pokazują, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 z objawową polineuropatią, którzy odpowiedzieli na początkowe 4-tygodniowe podawanie ALA w wysokiej dawce (600 mg tid), kolejne leczenie ALA (600 mg qd) przez 16 tygodni spowodowało poprawę TSS. W szczególności, piekący ból i parestezje, a nie lancinujący ból i drętwienie, przyczyniły się do poprawy TSS w grupie leczonej ALA pod koniec badania. W przeciwieństwie do tego, objawy neuropatyczne nie zmieniły się podczas odstawienia ALA na 16 tygodni, ale to oczywiście mogło być osiągnięte tylko kosztem zwiększonego użycia ratunkowych leków przeciwbólowych w tygodniu 20 u 53% badanych, u których odstawiono ALA w porównaniu do 25% leczonych ALA. Rzeczywiście, u osób otrzymujących leki ratunkowe TSS zmniejszyła się o około 50% w grupie, w której odstawiono ALA, do takiego samego poziomu, jaki obserwowano w podgrupie odstawiającej ALA bez leków ratunkowych pod koniec badania. W kontekście mechanizmu działania leku kuszące jest spekulowanie, że początkowy efekt w zakresie objawów neuropatycznych i odczuwania wibracji wywołany przez leczenie ALA w dużych dawkach był spowodowany zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i może utrzymywać się przez pewien czas. Dlatego stwierdzenie, że skuteczność utrzymywała się u osób nie przyjmujących leków ratunkowych, zasługuje na dalsze badania. Ponieważ wskaźniki odpowiedzi TSS na doustne leczenie ALA wynoszą zwykle około 50-60%, nie jest zaskakujące, że 4 pacjentów (25%) przyjmujących ALA wymagało ratunkowego podawania leków przeciwbólowych podczas fazy 2. Nawet w badaniach, w których stosowano skuteczne leki przeciwbólowe w bolesnej neuropatii cukrzycowej, średnia średnia dzienna dawka acetaminofenu przy jednoczesnym stosowaniu jest podobna podczas leczenia placebo (203 mg) i leczenia aktywnego (152 mg).
W badaniach ORPIL i SYDNEY 2 wcześniej donoszono, że doustne leczenie ALA powoduje znaczące zmniejszenie objawów neuropatii ocenianych za pomocą TSS u pacjentów z cukrzycą z objawową DSPN. Jednak czas trwania leczenia ALA w tych badaniach wynosił odpowiednio tylko 3 i 5 tygodni. Dlatego też niniejsze badanie poszerza dotychczasową wiedzę, wykazując, że leczenie ALA w dawce 600 mg tid przez 4 tygodnie, a następnie 600 mg qd przez 16 tygodni, jest skuteczne w zmniejszaniu objawów neuropatii u pacjentów z objawową DSPN. Użyliśmy projektu badania EERW, aby zwiększyć czułość poprzez usunięcie definitywnych niereagentów i uzyskać wskazanie ogólnego odsetka pacjentów, którzy odnoszą korzyści. Wzbogacone projekty mogą ograniczyć randomizację do uczestników, którzy odpowiedzieli na leczenie i / lub tolerowali jego skutki uboczne, nie odpowiedzieli na jedno lub więcej innych aktywnych terapii lub placebo, lub charakteryzują się różnymi cechami klinicznymi . Taki projekt może zapewnić większą czułość badania, gdy randomizacja jest ograniczona do uczestników, którzy wykazali klinicznie istotną odpowiedź na leczenie podczas fazy otwartej, a odpowiedzi na leczenie w fazie otwartej są bardziej bezpośrednio stosowane w praktyce klinicznej. W rzeczywistości, projekt badania EERW został ostatnio z powodzeniem zastosowany w kluczowych badaniach oceniających skuteczność leczenia opioidami w bolesnej neuropatii cukrzycowej .
Podczas początkowej 4-tygodniowej fazy, TSS została zmniejszona u respondentów o prawie dwie trzecie z 8,9 ± 1,8 punktów do 3,5 ± 2,0 punktów (). Niemniej jednak, kontynuacja leczenia ALA przy użyciu 600 mg qd przez kolejne 16 tygodni spowodowała dalszy spadek TSS o 32% i była bezpieczna. Biorąc pod uwagę okoliczność, że poziom TSS osiągnięty u respondentów po początkowej 4-tygodniowej fazie był już stosunkowo niski, sugerujemy, że średnia redukcja TSS o 1,2 punktu po kolejnych 16 tygodniach leczenia ALA jest klinicznie znacząca. Tę koncepcję wspiera metaanaliza opublikowana przez Mijnhout et al. , wykazująca standaryzowaną średnią różnicę (95% CI) w TSS pomiędzy ALA a placebo wynoszącą 1,78 (1,10-2,45) punktów. Należy jednak pamiętać, że wyjściowy poziom TSS w grupie leczonej ALA 600 mg qd w badaniu SYDNEY 2 wynosił 9,4 ± 1,9 punktu, podobnie jak wyjściowy poziom TSS obserwowany w obecnym badaniu, ale tutaj pole do dalszej poprawy po 4 tygodniach było znacznie mniejsze niż w badaniu SYDNEY 2.
Jednym z ograniczeń tego badania jest projekt badania otwartego, obejmujący ramię kontrolne bez leczenia. W związku z tym nie można wykluczyć błędu systematycznego wynikającego z nieuwzględnienia leczenia placebo w fazie 2 badania. Innym ograniczeniem jest to, że nie uwzględniliśmy badań przewodnictwa nerwowego jako obiektywnej miary funkcji nerwów. Jednakże badanie NATHAN 1 wykazało, że po 4 latach leczenia ALA można spodziewać się poprawy w zakresie upośledzenia neuropatii, a nie przewodnictwa nerwowego. Mocną stroną obecnego badania jest jego wzbogacona konstrukcja, pozwalająca na wybór respondentów, która odzwierciedla rzeczywiste podejście do leczenia bardziej niż standardowa randomizowana próba kliniczna.
4. Wnioski
W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z randomizacją wykazaliśmy, że u pacjentów, którzy odpowiedzieli na początkowe 4-tygodniowe podawanie ALA w dużej dawce (600 mg tid), kolejne leczenie ALA (600 mg qd) przez 16 tygodni skutecznie zmniejszyło objawy neuropatii, podczas gdy odstawienie ALA wiązało się z większym użyciem ratunkowych leków przeciwbólowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 z objawową DSPN.
Konflikt interesów
Dan Ziegler jest konsultantem i/lub członkiem rady doradczej w następujących firmach: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas i Mitsubishi Tanabe. Carlos García był pracownikiem firmy Bayer Mexico.
Wkład autorów
Hector Garcia-Alcala zaprojektował badanie. Hector Garcia-Alcala i Dan Ziegler napisali i zredagowali artykuł. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez i Carlos García przyczynili się do zaprojektowania badania, przeprowadzili je i zebrali dane.
Podziękowania
Autorzy pragną podziękować dr Alexandrowi Stromowi za narysowanie rycin. To badanie zostało sfinansowane przez MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Niemcy.