Abstract

Powszechnie przyjmuje się, że chirurgia jest leczeniem pierwszego wyboru w przypadku guzów wydzielających ACTH, z których większość to guzy płuc lub oskrzeli. Lokalizacja takich zmian jest jednak dość trudna i wymaga wnikliwej diagnostyki. Przedstawiamy wyniki różnych badań hormonalnych i obrazowych oraz wyniki leczenia chirurgicznego trzech pacjentów z ektopowym zespołem Cushinga.

1 Wstęp

Zespół Cushinga zależny od ACTH jest konsekwencją ektopowego wydzielania ACTH (EAS) u 15-20% pacjentów. Po rozpoznaniu hiperkortyzolemii, po wykonaniu badań endokrynologicznych, nie zawsze potwierdzających jej ektopowe źródło, konieczne jest wykonanie dalszych badań. W tym celu, mimo że pobranie próbki z zatoki klinowej dolnej (inferior petrosal sinus sampling – IPSS) pozwala na wykluczenie pochodzenia przysadkowego, nie można w prosty sposób uzyskać informacji o źródle ektopowego ACTH. Nowotwory płuc i oskrzeli są najczęstszymi nowotworami sprawczymi, ale niektóre z nich nie są ujawniane w konwencjonalnych badaniach obrazowych ze względu na ich małe rozmiary i lokalizację w śródpiersiu płuca

Obecnie tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, scyntygrafia receptorów somatostatynowych (SRS) z użyciem 111In-pentetreotydu oraz pozytronowa emisyjna tomografia komputerowa z użyciem 18F-fluorodeoksyglukozy (FDG-PET) są dostępnymi technikami w celu identyfikacji zmian wydzielających ektopowo ACTH. W pracy opisano trzech pacjentów z EAS, u których diagnostyka była różna, podobnie jak późniejsze wyniki leczenia torakochirurgicznego.

2 Opisy przypadków

2.1 Przypadek 1

61-letnia kobieta została skierowana z powodu zespołu Cushinga. Badanie endokrynologiczne wykazało podwyższony poziom wolnego kortyzolu w moczu (UFC); wysoki poziom ACTH/kortyzolu nie wzrósł po testach z CRH i desmopresyną, jak to ma miejsce w EAS; poziom chromograniny A (CgA) był wysoki. Rezonans magnetyczny mózgu wykluczył istnienie gruczolaka przysadki mózgowej. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono 3-centymetrowe zmętnienie w prawym dolnym płacie płuca, które potwierdzono w tomografii komputerowej. Bronchoskopia i biopsja igłowa zmiany były negatywne. U pacjentki wykonano lobektomię prawego dolnego płata z wycięciem węzłów chłonnych śródpiersia i rozpoznano atypowy guz rakowiaka bez przerzutów. Immunohistochemia wykazała dodatnie barwienie dla ACTH i CgA. Następnie cechy hiperkortyzolemii ustąpiły, wyniki hormonalne uległy normalizacji, a 18 miesięcy po operacji pacjentka została wyleczona.

2.2 Przypadek 2

W 1992 roku 31-letnia kobieta została skierowana z powodu zespołu Cushinga. Początkowo podejrzewano pochodzenie przysadkowe, ponieważ rezonans magnetyczny mózgu wykazał mikrogruczolaka przysadki. Stwierdzono wysoki poziom ACTH/kortyzolu i UFC. ACTH i kortyzol nie wzrastały po podaniu CRH i nie ulegały supresji w teście z dużą dawką deksametazonu. Badanie IPSS nie wykazało gradientu ACTH. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono 1,5-centymetrowe okrągłe zmętnienie w prawym płucu, a w badaniu MRI potwierdzono 1,5-centymetrowy guzek o regularnych brzegach w segmencie pachowym płata środkowego. W badaniu SRS stwierdzono łagodny wychwyt w prawym płucu. Po negatywnym wyniku bronchoskopii chory został poddany lobektomii środkowej. Badanie histologiczne wykazało typowy rakowiak oskrzela z dodatnim wynikiem immunostruktury dla ACTH i CgA. Uzyskano remisję biochemiczną i kliniczną. W 1996 roku ponownie pojawiły się nieprawidłowe odpowiedzi ACTH/kortyzol na testy z CRH i deksametazonem. W SRS stwierdzono dwa miejsca wychwytu znacznika w śródpiersiu i we wzgórzu prawym, natomiast tomografia komputerowa była prawidłowa. W 1999 roku ponownie pojawiły się cechy hiperkortyzolemii: stwierdzono wysokie stężenia ACTH, kortyzolu, UFC. W 2000 roku badanie FDG-PET wykazało zwiększony metabolizm glukozy w obszarach z wychwytem SRS, a tomografia komputerowa potwierdziła obecność dwóch zmian mikronaczyniowych. Wykonano całkowitą dyssekcję węzłów chłonnych śródpiersia i prawego wnęki płucnej. W badaniu histopatologicznym stwierdzono masywne przerzuty limfonodalne raka neuroendokrynnego, rozsiane do tkanek miękkich śródpiersia, z dodatnim barwieniem ACTH i CgA. Następnie pacjent został poddany chemioterapii i obecnie jest w remisji.

2.3 Przypadek 3

53-letni mężczyzna został przyjęty z powodu zespołu Cushinga. Wysokie poziomy ACTH/kortyzolu były stymulowane przez CRH i desmopresynę i nie były tłumione przez test z deksametazonem w dużej dawce; poziomy UFC i CgA były podwyższone. Rezonans magnetyczny mózgu był prawidłowy, natomiast w badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono okrągłe, niejednorodne zmętnienie w prawym płucu. Tomografia komputerowa ujawniła hiperdensyjną, 4-centymetrową zmianę w koniuszkowym segmencie prawego płata dolnego oraz wole zauszne (ryc. 1). W badaniu SRS stwierdzono wychwyt zarówno w masie płucnej, jak i w prawym płacie tarczycy, natomiast w badaniu FDG-PET stwierdzono ogniskowy zwiększony wychwyt tylko w obrębie zmiany płucnej. Badanie scyntygraficzne tarczycy z użyciem 99mTc nadtechnecjanu nie wykazało różnic w wychwycie pomiędzy guzkiem a pozostałym gruczołem, a wynik badania FNAB był negatywny. Bronchoskopia i biopsja cienkoigłowa były negatywne. Wykonano lobektomię prawego dolnego płata i nie stwierdzono patologicznych węzłów chłonnych. Nieoczekiwanie w badaniu histopatologicznym rozpoznano pseudotumor zapalny (ryc. 1). Hiperkortyzolemia utrzymywała się nadal i pacjentkę poddano obustronnej adrenalektomii.

3 Dyskusja

W przypadku wszystkich pacjentów obraz kliniczny był typowy dla ACTH-zależnego zespołu Cushinga, bez podejrzenia złośliwego zespołu paraneoplastycznego. Zróżnicowany wywiad pozwala jednak na pewne uwagi. W przypadku 1 dane hormonalne bezsprzecznie wskazywały na ektopowe źródło ACTH, a w obrazie konwencjonalnym klatki piersiowej uwidoczniono zmianę płucną: wyniki te nie wymagały dalszych badań i chory został pomyślnie zoperowany. Natomiast w przypadku 2, mimo że stwierdzono obecność mikrogruczolaka przysadki, badania hormonalne i IPSS nie wskazywały na obecność kortykotropinoma przysadki. W związku z tym przeprowadzono dalsze badania: zmiana płucna ujawniona w badaniu MRI została potwierdzona w SRS i zidentyfikowana podczas operacji jako źródło EAS. Warto zauważyć, że u tego pacjenta w trakcie obserwacji pooperacyjnej SRS, w porozumieniu z badaniami hormonalnymi, pozwoliła na podejrzenie nawrotu choroby, co zostało wiarygodnie potwierdzone w badaniu TK dopiero 3 lata później. Rzeczywiście, możliwy nawrót raka oskrzela, często uważanego za łagodny i obojętny, został wcześniej zgłoszony .

W pacjencie 3 ektopowe pochodzenie ACTH nadal pozostaje niejasne, ponieważ zmiana wykryta za pomocą różnych technik obrazowania nie była guzem neuroendokrynnym. Przypadek ten po raz kolejny podkreśla dość trudną lokalizację ektopowego źródła ACTH. Fałszywie dodatnie obrazy w SRS były już opisywane, ale nie powiązano ich, według naszej wiedzy, z fałszywie dodatnimi obrazami w FDG-PET. W istocie ta ostatnia procedura może również zawodzić w różnicowaniu między zmianami łagodnymi i złośliwymi. Ostatnio zastosowanie 11C-5-hydroksytryptofanu jako znacznika w badaniu PET całego ciała pozwoliło zidentyfikować guzy neuroendokrynne u trzech/pięciu pacjentów z podejrzeniem EAS .

Podsumowując, technika złotego standardu w lokalizacji ektopowych guzów produkujących ACTH nie jest jak dotąd dostępna. Poza małą przydatnością bronchoskopii i biopsji igłowej można uzyskać wyniki fałszywie ujemne i fałszywie dodatnie zarówno w obrazach konwencjonalnych, jak i czynnościowych. Ze względu na ciężkość EAS, wszystkie dostępne techniki powinny być stosowane jako narzędzia uzupełniające w celu podjęcia próby precyzyjnej lokalizacji guza.

.