Abstract

Tło i cel. Pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego i upośledzenie jego kurczliwości są obecnie opisywane u pacjentów z marskością wątroby i często związane z nadciśnieniem wrotnym i niewydolnością wątroby. Celem pracy była ocena, metodą ultrasonograficzną, grubości ściany pęcherzyka żółciowego i opróżniania pęcherzyka żółciowego po standardowym posiłku u osób zdrowych i u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby bez kamicy żółciowej. Metody. Badaniem objęto 23 pacjentów z marskością wątroby klasy A wg Childa-Pugha oraz 20 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Obliczono grubość ściany pęcherzyka żółciowego (GWT), objętość pęcherzyka żółciowego na czczo (FV), objętość resztkową (RV) i maksymalny procent opróżnienia (%E). Dokonano również pomiaru średniej prędkości wrotnej, przepływu w żyle wrotnej oraz stężenia albuminy w surowicy. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta dla danych nieparowanych. Wyniki. GWT wynosiła cm u chorych z marskością wątroby i cm w grupie kontrolnej (). FV i RV wynosiły odpowiednio: i u chorych z marskością wątroby i u zdrowych ochotników (). %E był mniejszy u chorych z marskością wątroby () w porównaniu z grupą kontrolną (; ). Wnioski. U pacjentów z wyrównaną marskością wątroby bez kamicy pęcherzyka żółciowego grubość ściany pęcherzyka żółciowego jest zwiększona, a jego kurczliwość zmniejszona. Te wczesne zmiany strukturalne i czynnościowe mogą odgrywać rolę w powstawaniu kamieni żółciowych w bardziej zaawansowanych stadiach choroby.

1. Wprowadzenie

Pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego i upośledzenie jego kurczliwości są obecnie opisywane u pacjentów z marskością wątroby, ale większość opublikowanych badań przeprowadzono u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym i niewydolnością wątroby.

Rozlane pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego jest niespecyficzną zmianą spowodowaną wieloma zaburzeniami, w tym zarówno chorobami wewnętrznymi (ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego i rak pęcherzyka żółciowego), jak i chorobami pozapęcherzykowymi, takimi jak ostre zapalenie wątroby, marskość wątroby, hipoalbuminemia, zastoinowa niewydolność serca, zespół nabytego niedoboru odporności, zapalenie trzustki, szpiczak i ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Opróżnianie pęcherzyka żółciowego w odpowiedzi na posiłek jest zjawiskiem fizjologicznym, koordynowanym głównie przez tempo opróżniania żołądka z pokarmów w dwunastnicy i przez późniejsze uwalnianie cholecystokininy (CCK), która wyzwala skurcz pęcherzyka żółciowego. U osób zdrowych na opróżnianie pęcherzyka żółciowego wpływa kilka czynników: wiek, powierzchnia ciała, grubość ściany, objętość pokarmu na czczo, czynniki hormonalne i skład posiłków. Sugeruje się, że upośledzona kurczliwość pęcherzyka żółciowego może zwiększać częstość występowania kamieni żółciowych u pacjentów z marskością wątroby, chociaż opisywane są różne wyniki. USG w czasie rzeczywistym (USG) jest metodą wykorzystywaną do bezpośredniej wizualizacji pęcherzyka żółciowego w warunkach fizjologicznych i patologicznych, ponieważ umożliwia powtarzanie pomiarów w krótkich odstępach czasu i dostarcza informacji do badania grubości ściany pęcherzyka żółciowego, zawartości i kurczliwości. Ultrasonograficzna ocena wymiarów śledziony i średnicy żyły wrotnej jest przydatną, nieinwazyjną metodą, która może prowadzić do rozpoznania nadciśnienia wrotnego. Ponadto echodopplerowska przepływometria pozwala na ilościową ocenę przepływu wrotnego i średniej prędkości krwi. W literaturze wykazano istotną korelację między zmniejszeniem prędkości przepływu wrotnego a stopniem zaawansowania choroby ocenianym w skali Child-Pugh.

Celem naszego badania była ocena, metodą ultrasonograficzną, grubości ściany pęcherzyka żółciowego i opróżniania go po standardowym posiłku u osób zdrowych i u pacjentów z marskością wątroby klasy A wg Childa-Pugha bez kamicy żółciowej oraz sprawdzenie, czy wyrównana marskość wątroby, bez objawów nadciśnienia wrotnego, może determinować zmiany i/lub dysfunkcje ściany pęcherzyka żółciowego.

2. Pacjenci i metody

Badaniem objęto 23 kolejnych pacjentów (13 mężczyzn i 10 kobiet; średni wiek 54,5 lat, zakres 42-67; średni BMI 23,8 kg/m2, zakres 18,2-26) dotkniętych marskością wątroby klasy A wg Childa-Pugha bez kamieni żółciowych. Rozpoznanie marskości wątroby postawiono na podstawie obrazu klinicznego i biochemicznego, a następnie potwierdzono badaniem histopatologicznym. Wykonano USG jamy brzusznej i endoskopię przewodu pokarmowego w celu wykluczenia obecności splenomegalii, subklinicznego wodobrzusza, żylaków przełyku i gastropatii nadciśnieniowej wrotnej.

Etiologia marskości wątroby była wirusowa u 16 chorych (69,5%), alkoholowa u 4 chorych (17,4%), mieszana alkoholowa/HBV u 2 chorych (8,7%) i autoimmunologiczna u 1 chorego (4,3%).

Klasa Child-Pugh została przypisana na podstawie cech biochemicznych i klinicznych.

Grupa kontrolna obejmowała 20 zdrowych osób (10 mężczyzn i 10 kobiet; średni wiek 53,6 lat, zakres 43-66; średni BMI 22,8 kg/m2, zakres 18-24,8).

Wszystkie osoby objęte badaniem były niepalące i nie przyjmowały żadnych leków wpływających na motorykę przewodu pokarmowego; żadna z nich nie przeszła operacji żołądka lub jelita krętego i żadna nie chorowała na cukrzycę.

Local Hospital Institutional Review Board przejrzała ten protokół, a badanie było zgodne z wytycznymi etycznymi Deklaracji Helsińskiej z 1975 roku. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od każdego uczestnika badania.

Jeden operator wykonał wszystkie badania ultrasonograficzne zarówno u pacjentów z marskością wątroby, jak i w grupie kontrolnej. Badania ultrasonograficzne dwuwymiarowe i dopplerowskie w czasie rzeczywistym wykonywano przy użyciu głowicy 3,5 MHz (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). Pęcherzyk żółciowy badano na podstawie obrazów uzyskanych zarówno w pozycji leżącej na plecach, jak i na lewym boku w celu oceny grubości ściany, osi najdłuższej, szerokości i głębokości; żyłę wrotną badano w pozycji leżącej na plecach i przy wstrzymanym oddechu.

Rano w dniu badania, po nocnym poście, podstawowe pomiary grubości ściany pęcherzyka żółciowego (GWT), średnicy żyły wrotnej (PD), powierzchni przekroju wrotnego (CSA), średniej prędkości wrotnej (PV), przepływu żyły wrotnej (PVF) i objętości pęcherzyka żółciowego na czczo (FV) wykonano u wszystkich badanych.

GWT mierzono w skanowaniu podłużnym z wiązką ultradźwiękową zorientowaną ortogonalnie na poziomie przedniej ściany pęcherzyka żółciowego. PD oceniano podczas normalnego wstrzymanego oddechu, mierząc odległość między przednią a tylną ścianą, w miejscu, gdzie żyła krzyżuje się z tętnicą wątrobową. Jako średnicę wrotną przyjęto średnią z trzech pomiarów uzyskanych w skanowaniu podłużnym i poprzecznym. Pole przekroju poprzecznego obliczono według wzoru: , przyjmując, że przekrój żyły jest okrągły.

Aby ocenić PV, najpierw uwidoczniono żyłę wrotną wzdłuż jej osi podłużnej, a następnie w środku światła naczynia, w miejscu skrzyżowania z tętnicą wątrobową, umieszczono próbkę o objętości równej połowie średnicy naczynia. Kąt Dopplera ustawiono poniżej 60 stopni, a średnia prędkość przepływu była automatycznie obliczana przez urządzenie na podstawie analizy spektralnej. Częstotliwość powtarzania impulsów i filtr ścienny ustawiono odpowiednio na 4 KHz i 100 Hz. Wartości uzyskano wyliczając średnią z trzech pomiarów średniej prędkości wrotnej. Zmienność wewnątrzobserwacyjną w pomiarach dwuwymiarowych i dopplerowskich oceniano badając 15 pacjentów i 8 osób z grupy kontrolnej trzykrotnie przez tego samego operatora (A.B.). Ogólna zmienność była mniejsza niż 8%. Objętość pęcherzyka żółciowego obliczano za pomocą wzoru elipsoidy, gdzie długość, szerokość i głębokość . Maksymalną długość i głębokość określano po uwidocznieniu pęcherzyka żółciowego w płaszczyźnie podłużnej, a maksymalną szerokość w płaszczyźnie poprzecznej. FV obliczano jako średnią z dwóch pomiarów wykonanych w odstępie 5 minut.

Krew pobierano również w celu oceny poziomu albumin zarówno u pacjentów, jak i w grupie kontrolnej.

Każdy badany był następnie proszony o zjedzenie, w ciągu około 15 minut, standardowego stałego posiłku 650 Kcal składającego się z makaronu (40 g), hamburgera wołowego (100 g), chleba (50 g), sałatki (200 g), jabłka (200 g). Podział odżywczy posiłku był 19% białka (30,8 g), 30% lipidów (21,6 g), 51% węglowodanów (82,9 g), i 3,2 g włókien roślinnych.

Pozwalając na fazę opóźnienia opróżniania żołądka stałego, objętość pęcherzyka żółciowego była początkowo mierzona sześćdziesiąt minut po rozpoczęciu posiłku (czas 0). Kolejne pomiary wykonywano po 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135 minutach, a następnie kontynuowano je w odstępach 15-minutowych aż do zakończenia skurczu pęcherzyka żółciowego, aby upewnić się, że osiągnięto rzeczywistą objętość rezydualną i rozpoczęto uzupełnianie. Obliczono objętość resztkową (RV, najmniejsza objętość po posiłku testowym) i procent opróżnienia ().

3. Analiza statystyczna

GWT wyrażono w cm, a objętości pęcherzyka żółciowego (FV i RV) wyrażono w cm3. PD wyrażono w mm, PV jako cm/s, a PVF jako mL/min. Wyniki wyrażono w . Różnice między grupami analizowano, wykonując dwuogonkowy test Studenta dla danych niesparowanych, przy czym istotność statystyczną ustalono na poziomie.

4. Wyniki

Charakterystykę kliniczną i demograficzną pacjentów z marskością wątroby oraz zdrowych osób z grupy kontrolnej przedstawiono w tabeli 1. Doppler i dwuwymiarowe pomiary ultrasonograficzne przedstawiono w Tabeli 2 i Tabeli 3.

Parametry USG Cirrhotycy () Kontrole () GWT (cm) .0001 FV (cm3) .0001 RV (cm3) .0001 %E .0001

GWT: grubość ściany pęcherzyka żółciowego; FV: objętość na czczo; RV: objętość resztkowa; %E: maksymalny procent opróżnienia.

Tabela 3

Parametry US pęcherzyka żółciowego u pacjentów z marskością wątroby i zdrowych osób z grupy kontrolnej.

GWT była istotnie większa u pacjentów z marskością wątroby klasy A wg Child-Pugh ( cm) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej ( cm; ). Poziom albumin wynosił g/dL w grupie chorych z marskością wątroby i g/dL w grupie kontrolnej (). U pacjentów z marskością wątroby średnia wartość PD wynosiła mm, średnia wartość PV wynosiła cm/s, a średnia wartość PVF wynosiła mL/min. U osób z grupy kontrolnej średnia wartość PD wynosiła mm, średnia wartość PV – cm/s, a średnia wartość PVF – mL/min. Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między obiema grupami, gdy porównywano średnie PD (), średnie PV () i średnie PVF ().

Mean FV was larger in Child-Pugh class A cirrhotic patients ( cm3) than in controls ( cm3) and the difference was statistically significant ().

Mean RV był osiągnięty przy 135 minutach w Child-Pugh A cirrhotic i przy 110 minutach w zdrowych kontrolach. RV była znacząco większa ( cm3) u pacjentów z marskością wątroby niż w grupie kontrolnej ( cm3; ), podczas gdy maksymalne %E było mniejsze u pacjentów z marskością wątroby () w porównaniu z grupą kontrolną (; ). Krzywe opróżniania pęcherzyka żółciowego przedstawiono zarówno u pacjentów z marskością wątroby w klasie A wg Childa-Pugha, jak i u zdrowych osób z grupy kontrolnej (ryc. 1).

Rysunek 1

Krzywe opróżniania pęcherzyka żółciowego po posiłku testowym u pacjentów z marskością wątroby klasy A wg Child-Pugh oraz u zdrowych osób z grupy kontrolnej (). Gwiazdka oznacza istotną statystycznie różnicę u chorych z marskością wątroby () w porównaniu z grupą kontrolną.

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w objętościach pęcherzyka żółciowego i opróżnianiu wśród chorych z marskością wątroby przewlekle nadużywających alkoholu.

5. Dyskusja

W marskości wątroby, pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego jest często obserwowane i jest często zgłaszane w związku z nadciśnieniem wrotnym. W modelu marskości wątroby u chomika, nadciśnienie wrotne było związane z obrzękiem podśluzówkowym i obszarami rozszerzonych naczyń w ścianie pęcherzyka żółciowego. Te zmiany histologiczne dotyczyły pogrubienia ściany pęcherzyka żółciowego i wiązały się z upośledzoną kurczliwością ściany. W poprzedniej pracy wykazaliśmy znaczne pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem. W obecnym badaniu obserwowaliśmy pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego u prawie wszystkich pacjentów z marskością wątroby w klasie A wg Childa-Pugha. Pacjenci ci nie mieli klinicznych objawów nadciśnienia wrotnego: nie mieli splenomegalii, żylaków przełyku ani gastropatii nadciśnieniowej.

Wiadomo, że nadciśnienie wrotne odgrywa kluczową rolę w przejściu z fazy przedklinicznej do klinicznej marskości wątroby. Przyczynia się ono do wystąpienia wodobrzusza i encefalopatii oraz bezpośrednio powoduje rozwój krążenia obocznego i krwotok z żylaków. Dotychczas ciśnienie wrotne można mierzyć jedynie metodami inwazyjnymi, a najszerzej stosowane jest obliczanie gradientu ciśnienia w żyle wątrobowej (HVPG), z cewnikowaniem żyły wątrobowej drogą udową lub szyjną.

Na ilościową ocenę wrotnego przepływu krwi, metodą ultrasonografii dopplerowskiej, mają wpływ różne warunki fizjologiczne i hemodynamiczne. W marskości wątroby przepływ wrotny jest zwykle prawidłowy, ponieważ kaliber wrotny jest powiększony. Z drugiej strony, średnia prędkość wrotna jest często zmniejszona. Parametr ten został powiązany z progresją nadciśnienia wrotnego, chociaż w rzeczywistości brakuje nam bezwzględnej wartości progowej rozróżniającej między osobami zdrowymi a pacjentami z marskością wątroby.

W naszym badaniu nie stwierdzono statystycznych różnic w średnicy wrotnej i parametrach dopplerowskich między chorymi z marskością wątroby a osobami zdrowymi. Takie same wyniki uzyskano porównując różne grupy chorych z marskością wątroby, w zależności od etiologii choroby wątroby. Przypuszczamy zatem, że nadciśnienie wrotne nie jest podstawową przyczyną pogrubienia ściany pęcherzyka żółciowego, przynajmniej u chorych w klasie A wg Childa-Pugha.

W wielu badaniach donoszono, że hipoalbuminemia jest głównym czynnikiem determinującym pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego, podczas gdy inne badania nie wykazały takiej korelacji . U naszych pacjentów stwierdzono obniżony poziom albumin w porównaniu z osobami zdrowymi. Hipoalbuminemia, powodując obrzęk i zmiany strukturalne ściany pęcherzyka żółciowego, może indukować pogrubienie ściany, a także wpływać na kurczliwość pęcherzyka żółciowego. Dlatego też mechanizmy odpowiedzialne za pogrubienie ściany wydają się być wcześniejsze i aktywne we wczesnych stadiach marskości wątroby i poprzedzają wystąpienie nadciśnienia wrotnego.

W niektórych badaniach wykazano, że u osób bez kamicy objętość pęcherzyka żółciowego jest zwiększona w populacji powyżej 50 roku życia, podobnie jak wcześniej opisywano to w przypadku przewodu żółciowego wspólnego i przewodu trzustkowego. Zwiększona objętość pęcherzyka żółciowego, powodująca zaburzenia motoryki i zastój żółci, może odgrywać istotną rolę w powstawaniu kamieni. Nasze badania wykazały, że zarówno objętość pęcherzyka żółciowego na czczo, jak i objętość rezydualna były istotnie zwiększone u pacjentów z marskością wątroby klasy A wg Childa-Pugha bez kamicy żółciowej. Prawdopodobnie zmiany te występują przed wystąpieniem klinicznych i ultrasonograficznych objawów nadciśnienia wrotnego. Podczas gdy istnienie zwiększonej objętości pęcherzyka żółciowego na czczo w marskości wątroby jest powszechnie akceptowane, w piśmiennictwie przedstawiono niewiele wyników dotyczących opróżniania pęcherzyka żółciowego. Nasze dane wskazują, że u pacjentów z marskością wątroby klasy A wg Childa-Pugha maksymalny odsetek opróżniania pęcherzyka żółciowego był zmniejszony, co sugeruje ogólne zmniejszenie kurczliwości pęcherzyka żółciowego.

Do tej pory większość badań dotyczyła pacjentów z oznakami i objawami nadciśnienia wrotnego; w niektórych badaniach stwierdzono, że hipokurczliwość pęcherzyka żółciowego jest związana z ciężkością marskości wątroby. Niemniej jednak, przyczyna upośledzonego opróżniania pęcherzyka żółciowego pozostaje do ustalenia. W warunkach fizjologicznych aktywność skurczowa pęcherzyka żółciowego jest regulowana głównie przez CCK, której stężenie jest często podwyższone w marskości wątroby. Z drugiej strony, pacjenci z marskością wątroby wykazują podwyższone stężenie soli żółciowych w surowicy, które bezpośrednio hamują skurcz pęcherzyka żółciowego indukowany CCK, przyczyniając się do upośledzenia opróżniania pęcherzyka żółciowego. Hipokontraktyczność pęcherzyka żółciowego może być wywołana zwiększonym stężeniem endogennego tlenku azotu, który ma toniczny relaksujący wpływ na mięśnie gładkie pęcherzyka żółciowego i może powodować znaczne upośledzenie motoryki u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym.

Autonomiczna neuropatia, częste zaburzenie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby niezależnie od etiologii, jest kolejnym czynnikiem sugerowanym jako odpowiedzialny za upośledzenie motoryki pęcherzyka żółciowego .

Cirrhotic pacjentów mają większą częstość występowania kamieni żółciowych w porównaniu do populacji ogólnej . Acalovschi i wsp. wykazali postępujące upośledzenie motoryki pęcherzyka żółciowego w przebiegu marskości wątroby, sugerując, że hipokontraktyczność może sprzyjać tworzeniu kamieni żółciowych w zaawansowanym stadium choroby.

Nasze dane sugerują, że pogrubienie ściany pęcherzyka żółciowego i upośledzenie kurczliwości występują we wczesnym okresie marskości wątroby i poprzedzają hemodynamiczne i kliniczne manifestacje nadciśnienia wrotnego. Zmiany te wydają się być częściowo związane z obecnością hipoalbuminemii i, naszym zdaniem, mogą predysponować do powstawania kamieni żółciowych w późniejszych stadiach choroby. Konieczne są jednak dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmów zmian czynnościowych pęcherzyka żółciowego i patogenezy pogrubienia ściany pęcherzyka żółciowego u chorych z marskością wątroby oraz zbadania roli kwasów żółciowych lub leków działających na motorykę pęcherzyka żółciowego w zapobieganiu powstawania kamieni żółciowych.