Kiedy psychiatrzy wypisują receptę na typowy lek przeciwdepresyjny, taki jak Zoloft lub Paxil, nie spodziewają się, że ich pacjenci będą wykazywać dużą poprawę przez kilka tygodni. Badania kliniczne wykazały jednak, że niskie dawki leku znanego jako ketamina, który jest stosowany w większych dawkach jako środek znieczulający i jest przyjmowany rekreacyjnie jako halucynogen (czasami nazywany “Special K”), mogą złagodzić objawy depresji w ciągu kilku godzin. Teraz naukowcy odkryli, w jaki sposób ketamina działa w mózgu. W procesie tym odkryli nową ścieżkę molekularną zaangażowaną w kliniczną depresję.
Neurobiolog Lisa Monteggia i jej koledzy z University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas rozpoczęli swoją pracę nad ketaminą, weryfikując to, co pokazali inni naukowcy: 30 minut po otrzymaniu dawki ketaminy, myszy podatne na depresję wykazują złagodzenie objawów. Po włożeniu do wanny z wodą, myszy z depresją szybko rezygnują z prób ucieczki i pływają bez ruchu. Po leczeniu ketaminą, takie myszy pływają w wodzie przez dłuższy czas.
Zespół Monteggia następnie przeniósł się w kierunku zrozumienia, jak lek wpływa na mózg. Naukowcy wiedzieli już, że ketamina wiąże się i blokuje receptor w mózgu zwany NMDAR, który wywołuje efekty znieczulające, więc grupa Monteggii użyła innych związków do zablokowania NMDAR u myszy. Jak wykazał test wodny, depresja zwierząt ponownie się zmniejszyła, więc badacze wiedzieli, że działanie przeciwdepresyjne ketaminy zależy również od NMDAR. Następnie zespół badał, jak zmieniał się poziom pewnych białek w mózgu, gdy myszy otrzymywały ketaminę. Blokowanie NMDAR za pomocą innych związków wyłącza produkcję niektórych białek, ale ketamina powoduje, że neurony wytwarzają więcej białka zwanego BDNF (brain-derived neurotrophic factor), donoszą naukowcy w dzisiejszym wydaniu Nature. Odkrycia sugerują nowy zestaw molekuł, na które wpływa ketamina i NMDAR, a to oznacza nowy zestaw molekuł zaangażowanych w depresję.
“Nie było żadnego precedensu dla tego”, mówi Monteggia. “Nie mieliśmy pojęcia, dlaczego blokowanie NMDAR będzie produkować białko”. Istnieją dwa sposoby aktywacji NMDARs. Niektóre włączają się, gdy konkretne neurony odpalają się, aby wykonać zadanie – czy to uczenie się, zapamiętywanie, czy myślenie. Ale inne NMDARs są aktywowane po prostu jako szum tła w mózgu. Ketamina, jak wykazali badacze, nie blokuje mózgu przed aktywacją NMDAR-ów, kiedy używa ich do wysłania konkretnej wiadomości. Ale blokuje je od tworzenia tego szumu w tle. Chociaż naukowcy od dawna wiedzą o spontanicznym poziomie odpalania nerwów w mózgu, badanie Monteggia jest pierwszym, które sugeruje związek między takim hałasem a depresją.
“To, co sugerujemy, to fakt, że ta aktywność tła jest ważna” – mówi Monteggia. Mówi ona, że związek między spontanicznym odpalaniem nerwów a depresją może również wyjaśniać, dlaczego terapia elektrowstrząsowa (znana również jako “terapia elektrowstrząsowa”) łagodzi depresję – być może ECT i ketamina resetują aktywność mózgu w tle. Co więcej, grupa Monteggii zidentyfikowała nową cząsteczkę, która odpowiada za wpływ NMDAR na spontaniczną aktywność mózgu. Kiedy badacze aktywują to białko, zwane eEF2, u myszy, obserwują to samo szybko działające działanie antydepresyjne. Lek, który celuje w eEF2 zamiast NMDAR-ów mógłby leczyć depresję, mówi Monteggia.
Carlos Zarate, psychiatra w Narodowym Instytucie Zdrowia Psychicznego, w Bethesda, Maryland, który prowadził wiele początkowych badań ketaminy jako leku przeciwdepresyjnego, mówi, że badanie idzie daleko w odkrywaniu nowej ścieżki zaangażowanej w depresję. “To przynosi nową serię celów dla leków, która nie była w ogóle realizowana”.
Ale chociaż ketamina jest używana do krótkoterminowego leczenia depresji u ludzi, jej potencjał do nadużywania powstrzymuje lekarzy przed przepisywaniem jej na długi czas. Lek, który celuje w szlak ketaminy w inny sposób, mógłby zaoferować antydepresanty bez tego samego potencjału nadużywania. Następne pytania, mówi Zarate, to czy eEF2 jest bezpiecznym celem dla leków u ludzi i jakie inne szlaki są zaangażowane w depresję.