Abstract
Poziomy kilku hormonów zmieniają się zgodnie z cyklem światła i ciemności, a także są dotknięte przez sen, karmienie i ogólne zachowanie. Regulacja i metabolizm kilku hormonów są pod wpływem interakcji między skutkami snu i wewnętrznego systemu okołodobowego; hormon wzrostu, melatonina, kortyzol, leptyna i grelina poziomy są wysoce skorelowane ze snem i rytmiczności okołodobowej. Istnieją również endogenne mechanizmy okołodobowe, które służą do regulacji metabolizmu glukozy i podobne rytmy odnoszące się do metabolizmu lipidów, regulowane przez działania różnych genów zegarowych. Zaburzenia snu, które negatywnie wpływają na rytmy hormonalne i metabolizm, są również związane z otyłością, niewrażliwością na insulinę, cukrzycą, zaburzeniami równowagi hormonalnej i zaburzeniami apetytu. Zaburzenia rytmu okołodobowego, zwykle wywołane przez pracę zmianową, mogą negatywnie wpływać na zdrowie z powodu zaburzonej homeostazy glukozy i lipidów, odwróconych rytmów melatoniny i kortyzolu oraz utraty rytmiczności genów zegara.
1. Introduction
Human beings sleep for approximately one-third of their lifetime, but the endogenous mechanisms underlying sleep and its role in homeostasis remain to be fully elucidated. Zegar okołodobowy jest autonomicznym mechanizmem, który przygotowuje organizm do interakcji z bodźcami zewnętrznymi na poziomie komórki, organu i organizmu, zgodnie z pętlą zwrotną transkrypcja-translacja. System okołodobowy charakteryzuje się endogenną rytmicznością (tj. niezależną oscylacją) i zdolnością do przesunięcia jego czasu zgodnie z czynnikami zewnętrznymi. Jądro nadskrzyżowaniowe (SCN), zlokalizowane w przedniej części podwzgórza nad skrzyżowaniem nerwów wzrokowych, stanowi główne miejsce regulacji rytmu okołodobowego. Wypalanie neuronów w SCN propaguje rytmy okołodobowe i jest również zaangażowane w koordynację obwodowego systemu zegarowego. Oprócz systemu zegara okołodobowego, etap snu, poziom pobudzenia, szybkie ruchy gałek ocznych (REM) i sen wolnofalowy są innymi ważnymi czynnikami rytmów okołodobowych. Modele Proces S i Proces C stanowią próbę określenia mechanizmu leżącego u podstaw regulacji snu. W modelu procesu S homeostatyczne dążenie do snu wzrasta podczas czuwania i maleje podczas snu. Model procesu C odnosi się do skłonności do modulacji okołodobowej podczas snu. Interakcja procesów opisanych przez model dwuprocesowy determinuje jakość i czas trwania snu oraz poziom pobudzenia i wydajności. Poziomy kilku hormonów zmieniają się zgodnie z cyklem światła i ciemności, a także zależą od snu, karmienia i ogólnego zachowania. Regulacja tych hormonów jest pod wpływem interakcji między skutkami snu i wewnętrznego systemu okołodobowego, tak że niekorzystne skutki zdrowotne wynikające z zaburzeń hormonalnych lub metabolicznych mogą wystąpić, gdy cykl snu i wewnętrzny system czasowy są niezsynchronizowane. W tym przeglądzie, omawiamy związek między snem, metabolizm i poziomy różnych hormonów, szczególnie w zakresie skutków zaburzeń snu i zaburzenia rytmu okołodobowego na hormonalne i metaboliczne function.
2. Sen i hormony
Several hormony są zaangażowane w sen i rytmiczności circadian.
Hormon wzrostu poziomy są zwiększone podczas snu i szczyt bezpośrednio po początku snu . W poprzednim badaniu, poziom hormonu wzrostu, mierzone co 30 s podczas snu, wzrosła znacząco podczas snu wolnofalowego (SWS) w porównaniu z etapami 1 i 2 i REM snu . Hormon wzrostu jest przerywany wydzielany podczas snu, co może odnosić się do cyklicznego charakteru SWS . Pacjenci z zespołem stresu pourazowego charakteryzującym się często zaburzonym snem wykazywali niższe nocne stężenie hormonu wzrostu w osoczu w porównaniu z osobami zdrowymi. Terapia zastępcza hormonem wzrostu, dla pacjentów pediatrycznych z niedoborem hormonu wzrostu, wzmocnione EEG wolnej oscylacji .
Melatonina wykazuje solidne circadian rytmiczności. Badania przy użyciu stałej rutyny i protokoły wymuszonej desynchronii wykazują, że poziomy melatoniny są wysokie podczas biologicznej nocy w porównaniu z dniem. Szlak wydzielania melatoniny biegnie od SCN do jądra przyśrodkowego (PVN) i dalej do górnego odcinka piersiowego rdzenia kręgowego, górnego zwoju szyjnego i szyszynki. Melatonina odgrywa ważną rolę w regulacji snu człowieka. Podawanie melatoniny w postaci o przedłużonym uwalnianiu lub transdermalnej zmniejsza opóźnienie snu, wydłuża całkowity czas snu i poprawia jego utrzymanie. Podawanie melatoniny zwiększa częstotliwość wrzecion snu na EEG . Beta-blokery mają właściwości hamujące wydzielanie melatoniny; u pacjentów przyjmujących atenolol w połączeniu z melatoniną poprawił się całkowity czas czuwania i snu. W badaniu z udziałem osób z uszkodzeniem rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym i upośledzoną produkcją melatoniny stwierdzono poprawę efektywności snu w porównaniu z grupą kontrolną z prawidłowym stężeniem melatoniny. W innym badaniu średnia wydajność snu u zdrowych osób, którym podawano egzogenną melatoninę, była zwiększona o 88% w czasie nocy okołodobowej, w którym to czasie obecna była endogenna melatonina. Melatonina nie miała wpływu na inicjację snu ani na temperaturę ciała. Skuteczność melatoniny utrzymywała się przez cały czas trwania badania i nie wpływała istotnie na odsetek SWS lub snu REM. Melatonina nadaje również efekt chronobiotyczny i może ułatwiać utrzymanie optymalnego cyklu snu i czuwania. Ślepe przedmioty z zaburzeniami rytmu okołodobowego były przyzwyczajone do rytmu 24 h po podaniu melatoniny.
Używając stałego protokołu rutynowego, stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) osiągnęły maksimum i minimum w środku biologicznej nocy i biologicznego popołudnia, odpowiednio. Całkowite stężenia trójjodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) nie były związane z rytmicznością okołodobową. Ujemna korelacja między poziomami TSH i SWS została zgłoszona .
Kortyzol wykazuje rytmiczność okołodobową; jego poziom wzrasta szybko w środku biologicznej nocy i szczyty podczas biologicznego rano . Kortyzol jest uwalniany w sposób pulsacyjny w ciągu 24 h z circhoral ultradian rytmu. Pulsacyjne wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropiny zapobiega desensytyzacji receptora. SCN znajduje się w centrum tego spektrum regulacji rytmu. Szlak hormonalny leżący u podstaw tej regulacji biegnie od SCN do pod-PVN i jądra grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza (DMH), a następnie do przyśrodkowej części parvocellular PVN, która stymuluje hormon uwalniający kortykotropinę (CRH). Szlak neuronów zaangażowanych w regulację kortyzolu biegnie od SCN do PVN, a następnie do kory nadnerczy przez rdzeń kręgowy. Poziom kortyzolu jest obniżony podczas SWS; odnotowano również związek czasowy pomiędzy SWS a obniżonym poziomem kortyzolu. Dożylna infuzja kortyzolu zwiększała SWS i zmniejszała sen REM; w odniesieniu do mechanizmu leżącego u podstaw tego efektu Steiger stwierdził, że infuzja kortyzolu tłumi CRH, zmniejszając w ten sposób SWS zgodnie z mechanizmem ujemnego sprzężenia zwrotnego.
Ghrelina i leptyna promują i tłumią przyjmowanie pokarmu, odpowiednio. Poziomy greliny wzrastają przed zwyczajowymi porami posiłków i zmniejszają się po nich. W kilku badaniach oceniano związek między snem a poziomem hormonów. Po dożylnym podaniu greliny zaobserwowano zwiększony poziom hormonu wzrostu i odsetek SWS oraz zmniejszony sen REM. W badaniu przeprowadzonym na gryzoniach, SWS wzrosła, a sen REM zmniejszył się po infuzji leptyny. Starsze samce, którym podawano grelinę, charakteryzowały się następnie zwiększonym udziałem fazy 2 i snu SWS oraz zmniejszonym udziałem fazy 1 i snu REM. Zgłaszano również zwiększone poziomy greliny podczas wczesnego etapu snu i stłumioną odpowiedź greliny podczas deprywacji snu. Jednak w innym badaniu nie odnotowano istotnego związku między poziomem greliny a fazą snu. Jeśli chodzi o leptynę, w jednym z badań jej poziom wzrastał podczas biologicznej nocy i osiągał szczyt podczas biologicznego poranka. Ale Scheer et al. zgłaszane żadnych wahań w poziomach leptyny według rytmów okołodobowych .
3. Circadian regulacji węglowodanów
Daily oscylacje w metabolizmie glukozy zostały konsekwentnie zgłaszane. Wykorzystanie glukozy wzrasta proporcjonalnie do aktywności fizycznej i jest większe podczas czuwania w porównaniu do snu. Dowody sugerują, że inne czynniki mogą być również związane z oscylacjami w metabolizmie glukozy, w tym mechanizmy regulacji okołodobowej. Zniesione jądro nadskrzyżowaniowe u szczurów nie wykazywało 24-godzinnych rytmicznych zmian podstawowego stężenia glukozy. W niedawnym przeglądzie systemowym oś SCN-PVN-autonomiczny układ nerwowy odgrywała krytyczną rolę w dobowych rytmach wątrobowej produkcji glukozy. Homeostaza glukozy obejmuje koordynację mechanizmów egzogennych (trawienie i wchłanianie) i endogennych (glukoneogeneza i utylizacja). Wiadomo, że zegar okołodobowy hepatocytów reguluje homeostazę glukozy. W wielu badaniach badano geny związane z komórkowymi rytmami okołodobowymi zaangażowanymi w metabolizm glukozy. Myszy z mutacją ClockΔ19 charakteryzują się zmniejszoną oscylacją poziomu glikogenu wątrobowego oraz ekspresją i aktywnością syntazy glikogenu. U myszy z nokautem BMAL1 nie występuje rytmiczna ekspresja wątrobowych genów regulujących glukozę, takich jak PEPCK, i obserwuje się przesadny klirens glukozy. Kryptochrom CRY1 i kryptochrom CRY2 ulegają rytmicznej ekspresji w wątrobie, co moduluje wątrobową glukoneogenezę. Podwyższona ekspresja CRY1 podczas przejścia nocy w dzień zmniejsza ekspresję genów glukoneogennych na czczo, proporcjonalnie do zwiększonego stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP. Wykazano również związek między melatoniną a metabolizmem glukozy. Myszy pozbawione receptora melatoniny nadal wykazują ekspresję okołodobowego PER1 i wykazują zwiększone wydzielanie insuliny z wysepek oraz zmienione rytmy okołodobowe transkryptu insuliny. Inne badania in vivo i in vitro ujawniły, że inkubacja melatoniny zwiększyła ekspresję i wydzielanie glukagonu; długotrwałe doustne podawanie melatoniny doprowadziło do podwyższenia glukagonu w osoczu u szczurów .
4. Regulacja okołodobowa lipidów
Metabolizm lipidów również ma rytmy dobowe. U szczurów wchłanianie cholesterolu i lipidów zwiększa się i zmniejsza podczas okresów wysokiej (tj. ciemnej fazy) i niskiej aktywności, odpowiednio; taka zmienność dobowa wchłaniania lipidów nie jest obserwowana u myszy zmutowanych ClockΔ19 . Kilka różnych genów zaangażowanych w metabolizm lipidów w jelicie, kodujących apolipoproteinę B (Apob), jelitowe białko wiążące kwasy tłuszczowe (Fabp) i jelitowe białko transportujące mikrosomalne triglicerydy (Mtp), wykazuje rytmy okołodobowe. Inhibicja zegara i PER2 zwiększyła indukowaną alkoholem hiperprzepuszczalność jelit, co sugeruje rolę genów okołodobowych w regulacji przepuszczalności jelitowej. Circadian zegar mutant myszy wykazują niskie i nierytmiczne poziomy osocza wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu, zmniejszenie lipolizy i zwiększoną wrażliwość na czczo. Zaburzenia zegara okołodobowego promuje akumulację triglicerydów w białej tkance tłuszczowej i przerost adipocytów. Myszy mutantów zegara wykazały hiperlipidemię, stłuszczenie wątroby, hipertriglicerydemię i hipercholesterolemię. Dobowa oscylacja triglicerydów w osoczu była zaburzona u myszy mutantów BMAL1. BMAL1 odgrywa również ważną rolę w różnicowaniu adipocytów i lipogenezie w badaniach na gryzoniach. Myszy BMAL1 mutant wykazały podwyższoną wartość ilorazu oddechowego, co wskazuje, że BMAL1 był zaangażowany w wykorzystanie tłuszczu jako źródła energii. Nocturnin (a clock-regulated deadenylase) knockout myszy mają zmniejszone chylomikron tranzyt do osocza po spożyciu lipidów diety .
5. Impact of Sleep Disturbance on Hormones and Metabolism
Zwiększone spożycie żywności i zmniejszona aktywność fizyczna są głównymi czynnikami rozwoju otyłości; badania epidemiologiczne wykazują, że częstość występowania otyłości na świecie nadal rośnie. Czas trwania snu może być również związany z rozwojem otyłości. Dług snu u ludzi może zwiększać ryzyko otyłości . Według ankiety przeprowadzonej przez National Sleep Foundation, średnia długość snu amerykańskich dorosłych wynosiła 6 h 40 min w 2008 roku w porównaniu z 8 h 30 min w 1960 roku. Badania przekrojowe wykazują pozytywną korelację między brakiem snu a ryzykiem otyłości . Kilka badań prospektywnych dostarcza mocnych dowodów na istnienie związku przyczynowego między niedoborem snu a otyłością. W badaniu brytyjskim skrócony czas trwania snu u maluchów (<10,5 h/dobę) może zwiększać ryzyko otyłości w wieku 7 lat. Sugimori i wsp. oceniali sen i wskaźnik masy ciała (BMI) u pacjentów pediatrycznych w wieku 3 i 6 lat; <9 h snu było związane ze zwiększonym ryzykiem otyłości u mężczyzn. W 5-letnim badaniu kontrolnym niedobór snu był związany z wyższym BMI 5 lat później u nastolatków. Krótki czas trwania snu w dzieciństwie był związany z nadwagą 3 lata później. W badaniu podłużnym zbadano związek między czasem trwania snu a długoterminowymi zmianami w trzewnej tkance tłuszczowej. Tkanka tłuszczowa trzewna (VAT) została oceniona za pomocą tomografii komputerowej podczas 6-letniej obserwacji. Osoby śpiące krótko (<6 h/dobę) i długo (>9 h/dobę) zyskały istotnie więcej VAT; ponadto zmiana z osoby śpiącej krótko na osobę śpiącą średnio chroniła przed przyrostem VAT. Badania te wskazują, że istnieje związek między niedoborem snu a ryzykiem otyłości. W innym badaniu czas trwania snu i jakość diety u młodzieży były skorelowane; osoby śpiące zbyt krótko wykazywały niższe wyniki indeksu jakości diety w porównaniu z osobami śpiącymi przez optymalny czas (≥9 h) .
Niedobór snu jest czynnikiem ryzyka cukrzycy. W badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym na próbie dorosłych wykazano związek między krótkim czasem trwania snu a ryzykiem cukrzycy. Podobnie, w systemowym artykule przeglądowym, skrócenie czasu trwania snu było czynnikiem ryzyka cukrzycy. W badaniu laboratoryjnym wykazano wpływ długiego czasu trwania snu na funkcje metaboliczne i endokrynologiczne. Zdrowym młodym mężczyznom ograniczono czas snu do 4 godzin na noc przez sześć nocy (warunek długu sennego), po których nastąpił siedmiodniowy okres regeneracji po 12 godzinach snu (warunek regeneracji snu). Tolerancja glukozy i stężenia tyreotropiny były znacząco obniżone podczas deprywacji snu. Ponadto, wieczorne stężenie kortyzolu i aktywność współczulnego układu nerwowego były zwiększone podczas deprywacji snu, podczas której poziom leptyny był również najniższy. Odpowiedź HOMA (homeostatic model assessment; insulina glukoza /22,5) była istotnie wyższa w stanie zadłużenia w porównaniu z powrotem do zdrowia. Podwyższony poziom HOMA wskazuje na zmniejszoną tolerancję glukozy i/lub wrażliwość na insulinę. W badaniu porównującym efekty 4,5 i 8,5 godzinnego snu u zdrowych dorosłych, stwierdzono, że fosforylowana Akt i całkowita odpowiedź Akt, które stanowią krytyczny etap w szlaku sygnałowym insuliny, były obniżone podczas deprywacji snu. Badanie to sugeruje również, że ograniczenie snu skutkuje insulinoopornością na poziomie sygnalizacji komórkowej. Związek między czasem trwania snu a zespołem metabolicznym zbadano w japońskim badaniu. Pacjentów z cukrzycą typu 2 podzielono na pięć grup w zależności od długości trwania snu. Osoby śpiące krócej i dłużej wykazywały istotnie większe nasilenie zespołu metabolicznego i innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (krzywa w kształcie litery U). W celu zbadania wpływu ograniczenia snu na pacjentów pediatrycznych zastosowano krzyżowy schemat badania, w którym zwiększano lub zmniejszano czas spędzany w łóżku o 1,5 godziny na noc. W grupie, w której wydłużono czas trwania snu, zmniejszono spożycie pokarmu, stężenie leptyny na czczo i masę ciała. W badaniu snu z wykorzystaniem aktygrafii, badani spali 1,4 h na noc przez 3 tygodnie, po czym początkowo zmniejszyła się wrażliwość na insulinę, a następnie powróciła do poziomu wyjściowego. Stężenie leptyny uległo zmniejszeniu, a masa ciała pozostała niezmieniona. Ostre ograniczenie snu, na przykład 4 h przez 3 kolejne noce, zmniejszyło wrażliwość na insulinę u zdrowych dorastających mężczyzn o prawidłowej masie ciała. Kiedy dorosłe osoby były ograniczone do dwóch trzecich ich zwykłego czasu snu, ich spożycie kalorii było zwiększone w braku zmian w wydatkowaniu energii lub stężenia leptyny i greliny; 5 dni 4 godzin snu było związane ze wzrostem glukozy, insuliny, kortyzolu i leptyny, zmniejszenie triglicerydów i bez zmian w poziomie testosteronu . W innym badaniu, ograniczenie snu, do 4 h na noc przez 4 d, nie miało wpływu na profil glukozy, insuliny lub leptyny, bez dowodów na zwiększoną oporność na insulinę.
W randomizowanym, krzyżowym badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Spiegel i wsp., poziomy leptyny i greliny w osoczu były mierzone i subiektywne oceny głodu i apetytu podczas pozbawienia snu i odzysku uzyskane. Badani wykazywali 18% spadek leptyny (hormonu anoreksygennego), 24% wzrost greliny (hormonu oreksygennego), 24% wzrost głodu i 23% wzrost apetytu, gdy sen był ograniczony do 4 h. Apetyt na żywność wysokowęglowodanową wzrósł o 32% podczas deprywacji snu; dane te sugerują, że ludzie będą spożywać więcej kalorii, gdy są pozbawieni snu z powodu zwiększonego głodu i zmniejszonej sytości. W innym badaniu badano wpływ braku snu na spożycie energii. W randomizowanym projekcie krzyżowym zdrowi ochotnicy spali 5,5 lub 8,5 godziny na dobę przez 14 dni. Osoby pozbawione snu wykazywały podobne spożycie podczas regularnych posiłków, ale zwiększyły spożycie kalorii z przekąsek w porównaniu z grupą śpiącą 8,5 godziny. Średni wzrost spożycia kalorii pochodzących z przekąsek wynosił około 220 kcal/dzień, co sugeruje, że trwałe ograniczenie snu może modyfikować ilość, skład i dystrybucję spożywanych przez ludzi pokarmów. Ograniczenie czasu snu do 6,5 h u nastolatków wiązało się ze zwiększonym spożyciem wysokokalorycznej żywności o wysokim indeksie glikemicznym. Neuronalne mechanizmy leżące u podstaw wpływu ograniczenia snu na spożycie pokarmu zostały ostatnio zbadane w paradygmacie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Po pięciu nocach z 4-godzinnym czasem snu, zdrowym osobom podawano zdrową lub niezdrową żywność na czczo. Odpowiedź na bodźce związane z niezdrowym jedzeniem była większa w regionach mózgu wrażliwych na nagrodę i jedzenie podczas deprywacji snu. W innym badaniu obrazowym, pozbawionych snu podmiotów wykazały zmniejszoną aktywność w apetytu wrażliwych regionach kory czołowej i wyspowej i zwiększoną aktywność amygdala podczas zadania oceny pożądania żywności .
Nawet jedna noc całkowitej deprywacji snu może wpływać na wydatek energetyczny i metabolizm; u osób z 24 h czuwania, spoczynkowy i poposiłkowy wydatek energetyczny był zmniejszony; poranne stężenia greliny w osoczu, nocne i dzienne krążące stężenia tyreotropiny, kortyzolu i noradrenaliny były zwiększone. Poranne poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu było również niższe w porównaniu z grupą kontrolną, która spała przez 8 h. W innym badaniu, jedna noc całkowitego braku snu zwiększyła poziom leptyny, ale nie była związana ze zmianami w adiponektyny lub poziomu kortyzolu lub ciśnienia krwi, częstości akcji serca lub głodu .
Redukcja jakości snu może negatywnie wpływać na metabolizm glukozy, nawet jeśli całkowity czas snu jest niezmieniony. Tasali et al. tłumił SWS u zdrowych osób za pomocą bodźców akustycznych o różnej częstotliwości i intensywności, tak że głęboki sen NREM został zastąpiony płytkim snem NREM, bez budzenia podmiotu. Kiedy głęboki NREM był tłumiony przez 3 kolejne noce, wrażliwość na insulinę zmniejszyła się bez odpowiedniego kompensacyjnego wzrostu insuliny. Dlatego też tolerancja glukozy była zmniejszona, a ryzyko cukrzycy proporcjonalnie zwiększone. Wielkość spadku wrażliwości na insulinę była silnie skorelowana z wielkością redukcji SWS. Dane te wskazują na rolę SWS w utrzymaniu homeostazy glukozy. Poranna odpowiedź glukozy i insuliny w osoczu była znacznie zwiększona po selektywnej supresji SWS w podobnie zaprojektowanym badaniu .
Ostra lub przewlekła deprywacja snu może wywoływać dysregulację apetytu i zwiększać ryzyko przyrostu masy ciała, prowadząc w ten sposób do insulinooporności, nietolerancji glukozy i towarzyszącego zwiększonego ryzyka cukrzycy. U pacjentów z zaburzeniami snu zaburzenia snu mogą powodować skumulowany deficyt snu, co prowadzi do zwiększonej aktywności nerwów współczulnych i podwyższonego wieczornego poziomu kortyzolu. W tym scenariuszu insulinooporność, przyrost masy ciała i cukrzyca mogą być spowodowane .
6. Wpływ zaburzeń rytmu okołodobowego na hormony i metabolizm
Poziom melatoniny u pracowników zmianowych podczas pracy nocnej i snu dziennego był znacznie niższy w porównaniu z poziomem melatoniny u pracowników dziennych, a poranny poziom kortyzolu w surowicy po pracy i po śnie był również o 24% i 43% niższy. Przewlekłe obniżenie stężenia melatoniny i upośledzenie wydzielania kortyzolu u pracowników pracujących na nocną zmianę może mieć działanie kancerogenne. Jednak poziom prolaktyny nie był zmieniony podczas rotacyjnej pracy zmianowej .
Pracowników nocnej zmiany charakteryzuje istotnie większa poposiłkowa odpowiedź glukozy, insuliny i triacylogliceroli . Kilka badań wskazuje, że praca zmianowa jest związana z częstszym występowaniem zespołu metabolicznego, otyłości i cukrzycy. Pracownicy nocni wykazują większy udział masy tłuszczowej w organizmie, mniejszą wrażliwość na insulinę, zwiększone stężenie triglicerydów oraz stłumione hamowanie wydzielania greliny i kseniny po posiłku. Ksenina, peptyd wydzielany głównie w górnej części jelita, jest znany z tego, że nadaje efekt sytości. Praca zmianowa jest związana z podwyższonym poziomem nadwagi i częstości występowania otyłości. W badaniu laboratoryjnym snu, circadian misalignment był związany z metabolizmem człowieka. Scheer et al. zatrudnionych 11 d wymuszonego protokołu desynchronii do indukowania circadian misalignment, wszyscy uczestnicy otrzymali cztery izokaloryczne diety każdy 28 godzin dzień, po którym poziom leptyny spadła, glukozy i insuliny wzrosła, rytm kortyzolu został odwrócony, wydajność snu została zmniejszona, a średnie ciśnienie tętnicze wzrosło. Badanie wykazało niekorzystne kardiometaboliczne skutki circadian misalignment, obserwowane ostro podczas jetlag i chronicznie podczas pracy zmianowej. Niedobór snu z zaburzeniem rytmu okołodobowego jest postrzegany jako modyfikowalny czynnik ryzyka dla chorób metabolicznych. Osoby ograniczone do <5,6 h snu/dobę charakteryzowały się zmniejszoną spoczynkową przemianą materii i zwiększonym stężeniem glukozy w osoczu po posiłku. Inne badanie laboratoryjne wywołało deprywację snu, z i bez circadian misalignment; podczas circadian misalignment, wrażliwość na insulinę wzrosła dwukrotnie w porównaniu z grupą nonmisalignment, a zapalenie również wzrosła . Podobnie, niewspółosiowość okołodobowa była wywoływana przy użyciu dwóch różnych cykli okołodobowych (21 i 27 h), co zmieniało architekturę snu, dysregulowało oś HPA i zmniejszało wrażliwość na insulinę. Niedawna metaanaliza związku między pracą zmianową a cukrzycą wykazała ogólną wielkość efektu 1,09 .
Długotrwała praca na nocną zmianę jest również związana z obniżeniem całkowitego kortyzolu . W badaniu pracowników zmianowych (1 tydzień nocnej zmiany, a następnie 1 tydzień dziennej zmiany) nie zaobserwowano skrócenia czasu reakcji lub ogólnego stanu zdrowia, ale rytmy kortyzolu nie uległy całkowitej normalizacji nawet po 4 tygodniach urlopu. W japońskim badaniu wykorzystano 3-letnią obserwację w celu zbadania długoterminowego wpływu pracy zmianowej na zespół metaboliczny. Współczynniki szans dla zespołu metabolicznego w przypadku pracy dwu- i trzyzmianowej wynosiły odpowiednio 1,88 i 0,87, co oznacza, że dwuzmianowy system pracy wydaje się być czynnikiem ryzyka wystąpienia zespołu metabolicznego. W innej 4-letniej obserwacji względne ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego u pracowników pracujących na nocne zmiany było pięciokrotnie wyższe niż u pracowników pracujących na zmiany dzienne. W badaniu Guo i wsp. praca zmianowa u emerytowanych pracowników wiązała się z obniżoną jakością snu, cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Praca zmianowa może być związane z długotrwałych negatywnych skutków zdrowotnych, nawet po jego zaprzestaniu .
W różnych modeli zwierzęcych, zaburzenia rytmu okołodobowego spowodować problemy metaboliczne. Model doświadczalny “pracy nocnej” zastosowano u szczurów poddanych 8 h wymuszonej aktywności podczas faz odpoczynku i aktywności, co zaburzyło rytm zegara i metabolicznych genów. Dobowy szczyt rytmów PER1, BMAL1 i zegara został odwrócony, podczas gdy rytm PER2 został utracony w wątrobie; geny NAMPT i PPARα, zaangażowane w metabolizm, utraciły swój rytm i synchronizację z genami zegara, co może skutkować zespołem metabolicznym i otyłością. Circadian zaburzenia sprowokowane przez przyciemnione światła w nocy (dLAN) zwiększył masę ciała, zmniejszenie tolerancji glukozy, i zakłócił czas spożycia żywności u myszy. Kiedy narażone na dLAN w nocy, amplituda rytmów PER1 i PER2 została zmniejszona w podwzgórzu. W innym badaniu, zaburzenie metaboliczne wywołane przez dLAN została złagodzona na jego usunięcie .
Wpływy przewlekłego jet lag zostały ocenione w badaniach na myszach. Kiedy myszy były narażone na przewlekłe warunki jet lag, ekspresja różnych genów zegara, takich jak Per2 i BMAL1 w wątrobie została stłumiona, gen supresorowy guza p53 ekspresja została stłumiona, a gen progresji cyklu komórkowego c-Myc ekspresji został indukowany . Inne badanie wykazało, że przewlekłe jet lag u myszy prowadzi do przesunięcia fazowego genów zegara (Per1, BMAL1, i Per2) i aktywowane ekspresji p53 i c-Myc w wątrobie .
Feeding wzór został zgłoszony do być silnym zeitgeber dla obwodowych zegarów okołodobowych. Ograniczenie żywności u myszy resetuje fazę rytmicznej ekspresji genów w wątrobie, nerkach i sercu i spowodowało dyssynchronii między centralnym i peryferyjnych zegarów. Myszy karmione fazą światła przybrały na wadze znacznie więcej niż myszy karmione tylko podczas 12 h fazy ciemnej i wykazały wyższy procent tłuszczu w składzie ciała. W innym badaniu, myszy karmione fazą światła były związane z większym spożyciem posiłku i kalorii, tkankowo specyficzne zmiany w fazach i amplitudy zegara okołodobowego i genów metabolicznych (największe różnice faz obserwowane w wątrobie i zmniejszenie amplitudy w tłuszczu najądrza, mięśnia brzuchatego i serca), i większy przyrost masy ciała . Ludzie z nocnym trybem życia (spożywanie większości kalorii tuż przed snem) wykazały osłabiony związek między wzrostem glukozy i wydzielania insuliny, co może być czynnikiem ryzyka otyłości i cukrzycy . Kiedy myszy zostały ograniczone do karmienia w ciemnej fazie, były one chronione przed otyłością, hiperinsulinemią, stłuszczeniem wątroby i zapaleniem w warunkach diety wysokotłuszczowej. Tsai i wsp. donoszą, że myszy karmione dietą wysokotłuszczową w fazie ciemnej wykazywały normalny przyrost masy ciała i równowagę energetyczną, zwiększone utlenianie kwasów tłuszczowych w całym organizmie, indukowane geny reagujące na kwasy tłuszczowe i poprawioną funkcję kurczliwą mięśnia sercowego. Dane te wspierają hipotezę, że spożycie tłuszczu w diecie tylko podczas bardziej aktywnego/budzącego się okresu pozwala na odpowiednią adaptację metaboliczną.
7. Wnioski
Dowody sugerują, że różne hormony i procesy metaboliczne są dotknięte przez jakość snu i rytmów okołodobowych; takie interakcje są pośredniczone przez liczne geny zegara. Hormony takie jak hormon wzrostu, melatonina, kortyzol, leptyna i grelina są ściśle związane ze snem i rytmicznością okołodobową, a endogenne mechanizmy regulujące rytm okołodobowy odgrywają ważną rolę w homeostazie glukozy i lipidów. Zaburzenia snu, a zwłaszcza jego deprywacja, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem otyłości, cukrzycy i niewrażliwości na insulinę, a także z dysregulacją leptyny i greliny, co negatywnie wpływa na zdrowie człowieka. Zaburzenia rytmu okołodobowego, które są zwykle indukowane przez pracę zmianową, mogą negatywnie wpływać na zdrowie z powodu upośledzenia homeostazy glukozy i lipidów, odwrócenia rytmów melatoniny i kortyzolu, dysregulacji leptyny i greliny, cięższego zespołu metabolicznego i utraty genów zegara. Przyszłe badania powinny wyjaśnić związek między zaburzeniami snu a różnymi fizycznymi wynikami oraz zidentyfikować optymalne podejście terapeutyczne do rozwiązania problemu zaburzeń snu i rytmu okołodobowego poprzez odzyskanie genów zegara.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie istnieje konflikt interesów dotyczący publikacji tej pracy.
.