Abstract

A perda da capacidade de aprendizagem e memória é uma característica proeminente da demência, que afeta milhões de indivíduos em todo o mundo, devido a doenças neurodegenerativas ou lesões cerebrais. Embora muita informação seja conhecida sobre a patologia envolvida, o tratamento permanece, na melhor das hipóteses, elusivo. A Semente Negra de Nigella sativa tem sido histórica e religiosamente usada há milhares de anos para prevenir e tratar muitos tipos diferentes de doenças. Este artigo de revisão analisa a Nigella sativa e o seu papel potencial na facilitação da aprendizagem e da memória. É discutido o possível uso do extrato desta semente ou de compostos isolados dela, como a timoquinona, para tratar o tecido neural do cérebro danificado. As evidências apresentadas neste artigo parecem apoiar a hipótese de que esta planta e/ou seus constituintes bioativos podem melhorar a aprendizagem e a memória em saúde e doença em animais e humanos.

1. Nigella sativa History and Its Importance

Sendo um remédio histórico e baseado na religião para os mais variados problemas de saúde, Nigella sativa (NS), que pertence à família Ranunculaceae, é um dos medicamentos fitoterápicos que tem sido extensivamente investigado e ganhando reconhecimento mundial . NS é uma planta dicotiledônea nativa do sul da Europa, norte da África e Ásia Menor, sendo amplamente cultivada no Paquistão e na Índia, tornando-se assim uma planta medicinal tradicional doméstica na região. Ao longo dos anos, a imigração ajudou o cultivo de plantas a se espalhar extensivamente pela Europa Oriental e América do Norte. É também conhecida como a Semente Negra porque quando as sementes são expostas ao ar, elas se tornaram negras. Entre a comunidade muçulmana, esta planta é referida como Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda e Alkamoun Alaswad em referência à cor das suas sementes . Em algumas outras partes do mundo, é também conhecida como Shuniz, Khodhira, Black Cumin, ou Black Caraway .

NS tem uma longa história de uso folclórico em diferentes civilizações e tem sido reconhecida como uma “cura milagrosa” por sua capacidade de tratar várias doenças e auxiliar o corpo em seu próprio processo natural de cura . Em textos antigos e documentos históricos, NS tem sido mencionado como um curandeiro notável para uma série de doenças. A evidência arqueológica sobre o cultivo mais antigo de NS é escassa, mas há estudos que relatam que sementes de NS foram encontradas em vários locais do antigo Egito, inclusive no túmulo de Tutankhamen. É também conhecida como um segredo de beleza desde os tempos antigos como a rainha Nefertiti, que era elogiada pela sua tez requintada, era uma devota utilizadora do óleo de NS . A referência escrita mais antiga está no livro de Isaías da Bíblia, no qual é referido como “Ketzah” em hebraico, uma especiaria para pão e bolos .

Para a comunidade muçulmana, a prática tradicional do seu uso deve-se principalmente à autêntica declaração profética de que a NS é uma cura para todos, exceto para a morte; isso foi citado por um renomado estudioso muçulmano, Al-Bukhari . Assim, o status glorificado de NS entre a comunidade muçulmana é como Habbat Albarakah, com o termo “Albarakah” significando seu status “abençoado” . Além disso, vários estudiosos muçulmanos também deram amplo crédito às propriedades curativas da NS e, portanto, à sua importância na tradição da “Medicina Profética”. O médico e filósofo persa Ibn Sina, comumente conhecido no Ocidente como Avicena, havia mencionado a NS em seu famoso tratado médico “Cânone da Medicina”, que é considerado uma marca na história da medicina humana e foi usado como o principal texto médico até o século 17 na Europa. Em seus escritos, ele afirmou que a NS tem características preventivas e restauradoras, pois estimula a energia do corpo e ajuda na recuperação da fadiga ou da desorientação. Ibn Sina também recomendou a NS como remédio para a febre, resfriados comuns, dor de cabeça, dor de dentes, doenças de pele, feridas, fungos, parasitas e vermes, bem como contra picadas e picadas de animais venenosos.

NS tem sido relatado ter muitas propriedades terapêuticas como imunopotenciação, broncodilatação e ser antitumoral, anti-histamínico, antidiabético, anti-hipertensivo, anti-inflamatório, antimicrobiano, hepatoprotetor e gastroprotetor, que são atribuídos aos seus constituintes quinona nas sementes . A identificação das características terapêuticas da NS veio de pesquisas em vários campos a partir do início da década de 1970 . No entanto, existem comparativamente apenas alguns estudos que apoiam cientificamente o seu papel positivo no tratamento de doenças relacionadas com o sistema nervoso central (SNC). Entretanto, considerando suas significativas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras, o consumo de NS poderia ser uma das estratégias de saúde promissoras para ajudar a prevenir os danos oxidativos às células, particularmente nas regiões do cérebro relacionadas às funções da memória. Assim, este artigo de revisão analisa a NS e seu papel potencial em facilitar a aprendizagem e a memória. O possível uso do extrato desta semente ou de compostos isolados dela, como a timoquinona (TQ), para o tratamento de doenças neurodegenerativas é discutido. As evidências apresentadas neste trabalho parecem apoiar a hipótese de que esta planta e/ou seus constituintes bioativos podem melhorar o aprendizado e a memória em saúde e doença em animais e humanos.

2. Constituintes bioativos da Nigella sativa

Literatura revelou que desde tempos antigos sabe-se que o componente medicinalmente significativo da planta NS é o óleo de Nigella sativa (óleo NS) (Figura 1). A eficácia do óleo de NS é atribuída principalmente aos seus constituintes de quinona no óleo fixo e essencial de NS, que é especialmente dotado de timmoquinona (TQ), um constituinte bioactivo significativo que constitui 30-48% do total dos compostos . Outros componentes funcionais do óleo de NS incluem p-cimeno, carvacrol, timohidroquinona (THQ), di-hidrotimoquinona (DHTQ), α-timol, timol, t-anetole, β-pineno, α-pineno, e γ-terpineno.

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Entre estes, o TQ tem recebido a maior atenção e é principalmente atribuído aos efeitos de aprendizagem e melhoramento da memória de NS. Tem sido demonstrado que melhora o declínio cognitivo induzido pela diabetes através da prevenção do stress oxidativo. A TQ também tem sido relatada para restaurar o equilíbrio oxidativo, disfunção mitocondrial e atividade da colinesterase causada pela administração do Aβ às células PC 12 . Exibiu um efeito neuroprotetor em fatias hipocampais e neurônios primários de ratos cultivados tratados com Aβ . Demonstra-se ainda inibir a apoptose induzida pelo Aβ em neurônios cerebelares primários cultivados em grânulos cerebelares. Além disso, TQ e THQ estão geralmente presentes na forma de aglycones ligados glicosidicamente, que atravessam facilmente a barreira hemato-encefálica, portanto, possivelmente relacionados aos seus efeitos neuroprotectores . A TQ também tem demonstrado inibir a peroxidação não enzimática em lipossomas de fosfolípidos de boi com uma potência 10 vezes maior do que o óleo NS . Em conjunto, a TQ parece ser o principal constituinte neuroprotetor presente no óleo de NS.

Os outros compostos bioativos, ou seja, timol e carvacrol, também atenuaram as deficiências cognitivas induzidas pela escopolamina em ratos Aβ- e . Ambos os compostos bioativos acima mencionados, juntamente com γ-terpineno e p-cymene, mostraram inibir a atividade da acetilcolinesterase, enquanto que γ-terpineno sozinho é considerado um bom inibidor da peroxidação lipídica . Notavelmente, um nutracêutico contendo timol e p-cymene foi patenteado para propriedades de melhoramento cognitivo . Portanto, parece que as propriedades de modulação colinérgica de NS podem ser mediadas por outros constituintes que não TQ.

Flavonóides estão presentes em sementes de NS e foram amplamente estudados . Evidências emergentes sugerem que os flavonoides são capazes de induzir melhorias na memória, na aprendizagem e na cognição. Foi demonstrado que os flavonoides modulam as vias críticas de sinalização neuronal envolvidas nos processos de memória e, portanto, são susceptíveis de afetar a plasticidade sináptica e os mecanismos de potenciação a longo prazo (LTP), que é amplamente considerado como um mecanismo para a memória . Em resumo, melhorias no comportamento induzidas por flavonóides têm sido associadas a mudanças específicas na expressão das proteínas no hipocampo. A elevação hipocampal do receptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) contendo NR2B em sítios sinápticos está correlacionada com os níveis da molécula de adesão da forma polissilada da molécula de adesão neural (PSA-NCAM) no giro dentado do hipocampo, com ambas as proteínas ligadas ao LTP eficiente e persistente e aprendizagem espacial .

3. Efeitos da Nigella sativa na Aprendizagem e Memória

Aprendizagem e memória são as funções executivas mais importantes desempenhadas pelo cérebro humano, cuja perda é uma característica proeminente na demência. A demência pode ser causada por envelhecimento, lesões físicas e/ou químicas, ou doenças neurodegenerativas, que na maioria dos casos afetariam a qualidade da aprendizagem e da memória dos indivíduos em questão. Estes últimos incluem problemas de saúde como a doença de Alzheimer (AD) ou a doença de Parkinson (DP), que se caracterizam pelo acúmulo de agregados proteicos na superfície ou dentro dos neurônios. As perturbações, que causam stress oxidativo e níveis elevados de cortisol, podem levar à neurodegeneração que pode subsequentemente induzir a uma queda na capacidade cognitiva. Qualquer substância química, natural ou sintética que melhore as funções executivas do cérebro é de imenso significado clínico.

Em comparação com estudos envolvendo outros materiais vegetais, são poucos os relatórios estabelecidos sobre os efeitos das sementes de NS e/ou seus constituintes sobre o SNC e sobre as ações comportamentais, a maioria dos quais focada na memória espacial. A memória espacial envolve memória para informação espacial através da qual o cérebro funciona no reconhecimento, codificação, armazenamento e recuperação de informação sobre objectos ou rotas. Ela tem componentes de memória de trabalho e memória de referência e normalmente associada a comportamentos exploratórios e curiosidade, que representam a necessidade de adquirir informação ao enfrentar novos ambientes .

É bem conhecido que os neurónios colinérgicos são degenerados na AD e, nomeadamente, a acetilcolina (ACh) como neurotransmissor desempenha um papel na facilitação da aprendizagem e da memória, e, portanto, a sua menor libertação resultará numa diminuição da memória. Assim, a elevação da ACh através da inibição da sua degradação pela acetilcolinesterase (AChE) é uma estratégia actualmente utilizada para a sua gestão. Estudos farmacológicos demonstraram que a NS está envolvida na actividade de inibição da AChE, a principal enzima envolvida na hidrólise de Ach, mantendo assim os seus efeitos na codificação de novas memórias.

3.1. Estudos sobre Animais

O envolvimento do realce colinérgico central (via inibição do AChE) é refletido pelo efeito aliviador do extrato hidroalcoólico de NS contra a amnésia induzida pela escopolamina. O efeito mnemônico, a modulação colinérgica e a atenuação do estresse oxidativo foram atribuídos ao óleo presente em NS . Um estudo também relatou que o extrato de NS poderia prevenir o déficit de memória induzido pela escopolamina em ratos, uma vez que os animais mostraram melhor desempenho no teste de prevenção passiva e diminuição da atividade AChE no hipocampo e no tecido córtex do cérebro. Após a administração de escopolamina, o grupo tratado com a NS diminuiu a atividade de AChE e o estresse oxidativo dos tecidos do córtex cerebral em ratos, como evidenciado pela diminuição significativa no sulfidrato total (SH) e aumento nas concentrações de malondialdeído (MDA) e tiol . Vale ressaltar que o óleo de NS tende a imitar os efeitos do donepezil, um inibidor de AChE, que é conhecido por ter efeitos positivos pela diminuição do conteúdo de MDA e fator alfa de necrose tumoral cerebral (TNF-α), bem como pelo aumento do conteúdo cerebral de glutationa. O pré-tratamento oral do óleo de NS poderia reverter significativamente o efeito amnésico do déficit de memória de trabalho espacial e não espacial induzido pela escopolamina na tarefa de alternância de T-maze e no teste de reconhecimento de objetos, respectivamente .

Neurotoxicidade induzida por Aβ-peptídeo, um tipo de proteína que é comumente acumulado na AD, poderia ser protegido pelo óleo de NS e sua fração aquosa via efeito antioxidante em neurônios cerebelares primários de ratos. Seu óleo mostrou ainda efeito benéfico na memória em modelo animal de hipoperfusão crônica sem alterar a plasticidade hipocampal e preservando os constituintes ultraestruturais .

Algumas inferências também são extraídas de trabalhos feitos sobre diabetes, que é caracterizada por hiperglicemia, e relatada como sendo associada ao declínio cognitivo. Um estudo conduzido por Khan e colegas mostrou que TQ, o princípio ativo da NS, tem propriedades neuroprotetoras sobre o comprometimento cognitivo e demências relacionadas. Ratos pré-tratados com 3 mg/kg de peso corporal de TQ durante 15 dias após a estreptozotocina (STZ-) induzida pelo comprometimento cognitivo foram encontrados para diminuir significativamente a latência e o comprimento do trajeto no teste de comportamento de Morris Water Maze (MWM) e restaurar enzimas antioxidantes, como glutationa redutase, glutationa peroxidase, superóxido dismutase e catalase. Também foi demonstrado que o extrato de NS melhora os distúrbios da memória espacial ligados à diabetes em roedores, como demonstrado através do uso de testes de evitação passiva e Y-maze, indicados pela melhora da latência inicial, latência de passo-a-passo e comportamento de alternância . É importante ressaltar que, em ratos diabéticos, o extrato aquoso de NS mostrou ter efeito adaptogênico através da normalização do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e estresse oxidativo. Essas ações provavelmente estão subjacentes ao efeito protetor da NS em ratos diabéticos.

Nossa equipe de pesquisa também relatou os possíveis efeitos benéficos da administração de óleo de NS no desempenho da memória espacial (SMP) de ratos adultos do sexo masculino utilizando o aparelho de labirinto de braço radial (RAM), um dos aparelhos padrão usados em pesquisas baseadas no comportamento para avaliar a memória espacial . Pelo achado, é razoável sugerir que o tratamento com óleo de NS poderia melhorar a capacidade de aprendizagem e memória dos ratos, especialmente a memória de trabalho.

Eysenck e Calvo sugeriram que a ansiedade também poderia prejudicar parcialmente o desempenho da memória, dependendo de certas circunstâncias . Por exemplo, os indivíduos ansiosos têm menos capacidade de atenção ao desempenho de tarefas e, portanto, não desempenham tão bem como os indivíduos não ansiosos em tarefas que exigem uma grande quantidade de memória de trabalho. NS também tem demonstrado produzir efeito anti-ansiedade em diferentes testes que utilizaram modelos comportamentais para a ansiedade induzida pela exploração. Um estudo confirmou esta hipótese; o tratamento diário de NS durante quatro semanas exibiu aumento na atividade de campo aberto e produziu comportamento antiansiedade quando testado em labirintos elevados mais labirintos. O tratamento com NS também aumentou os níveis de serotonina/5-hidroxitriptamina (5-HT) e diminuiu os níveis de ácido hidroxi-indoleacético (5HIAA) no cérebro, ambos induzindo a coordenação do comportamento incluindo a redução da ansiedade através da produção de serotonina .

Epilepsia, uma doença neuro-relacionada com convulsões, também pode levar a más funções cognitivas. No modelo epiléptico induzido pelo pentilenotetrazol (PTZ-), o extrato hidroalcoólico de NS foi relatado como benéfico ao prevenir a aprendizagem e o declínio da memória. Além disso, a glicação, a reação não enzimática entre açúcar e proteína, é o fenômeno que há muito tempo é conhecido por estar subjacente a várias alterações fisiológicas ligadas ao envelhecimento. Sugere-se que a NS pode afetar o processo de glicação, embora o fenômeno permaneça elusivo e, portanto, vale a pena investigar.

Thyroxine desempenha um papel importante no crescimento, desenvolvimento e função do cérebro. Em animais neonatais, o hipotireoidismo ligado a deficiências de aprendizagem e memória poderia ser revertido pelo extrato hidroalcoólico de NS, que é atribuído aos seus efeitos antioxidantes. Comparado com a vitamina C, o tratamento com NS reduziu o tempo de latência, aumentou o tempo gasto no quadrante alvo no teste de MWM e aumentou significativamente o tempo de latência para entrar no compartimento escuro no teste de prevenção passiva. Estes dados refletem o efeito de promoção do crescimento neuronal da NS e devem ser avaliados em estudos de retardo do SNC.

3.2. Estudos em Humanos

Literatura revela que a NS possui propriedades mnemônicas/notrópicas. Em humanos idosos, sua cápsula disponível comercialmente (500 mg por 9 semanas) também foi mostrada para melhorar as funções executivas em vários testes relacionados à memória, tais como memória lógica, intervalo de dígitos, cancelamento de letras, figura complexa de Rey-Osterrieth, criação de trilhas, e testes de stroop . Os efeitos da NS no humor, ansiedade e cognição também foram investigados em sujeitos humanos. Os voluntários foram avaliados para cognição com teste de aprendizagem verbal modificado da Califórnia-II (CVLT-II), humor com escala Bond-Lader, e ansiedade com Inventário de Ansiedade de Estado e Retrato (STAI). Quatro semanas diárias de consumo de uma cápsula de 500 mg de NS como suplemento nutricional estabilizou o humor, diminuiu a ansiedade e melhorou a memória.

4. Conclusões

A neuroproteção mais modulação colinérgica por NS fornece um bom exemplo da abordagem emergente de múltiplos alvos para tratar doenças complexas como a AD. Embora a literatura tenha revelado vários relatórios abordando os efeitos da NS e seus constituintes bioativos na aprendizagem e na memória, seu mecanismo de ação ainda permanece elusivo. Potenciação a longo prazo (LTP), enzimas precursoras da proteína amilóide de clivagem, sistema glutamatégico, neurotransmissão GABAergic, membrana mitocondrial e enzimas são outros importantes moduladores da aprendizagem e da memória, que precisam ser investigados no contexto dos efeitos mnemônicos/notrópicos da NS acima mencionados.

Junto, estes relatos mencionados nesta revisão são fortemente sugestivos do potencial neuroprotetor da NS e/ou de seus constituintes bioativos em animais e humanos. Parece que foram acumulados dados suficientes para apoiar a NS como um potencial candidato a um programa de descoberta de drogas contra doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais que afetam a aprendizagem e a memória.

Conflito de interesses

Todos os autores não têm interesses comerciais ou financeiros nos produtos descritos neste trabalho de pesquisa.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi apoiada por FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR, e PPP PG025-2013A para financiamento.