Abstract
Opiskelu- ja muistikyvyn menetys on merkittävä piirre dementiassa, joka vaikuttaa miljooniin yksilöihin kaikkialla maailmassa joko hermoston rappeutumissairauksien tai aivovammojen vuoksi. Vaikka asiaan liittyvästä patologiasta tiedetään paljon, hoito on parhaimmillaankin vaikeasti saavutettavissa. Nigella sativan mustasiemeniä on historiallisesti ja uskonnollisesti käytetty tuhansia vuosia monien erilaisten sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon. Tässä katsausartikkelissa tarkastellaan Nigella sativaa ja sen mahdollista roolia oppimisen ja muistin helpottamisessa. Keskustellaan tämän siemenen uutteen tai siitä eristettyjen yhdisteiden, kuten tymokinonin, mahdollisesta käytöstä vaurioituneen aivojen hermokudoksen hoidossa. Tässä artikkelissa esitetyt todisteet näyttävät tukevan hypoteesia, jonka mukaan tämä kasvi ja/tai sen bioaktiiviset ainesosat voivat parantaa oppimista ja muistia terveillä ja sairailla eläimillä ja ihmisillä.
1. Nigella sativa Historia ja sen merkitys
Nigella sativa (NS), joka kuuluu Ranunculaceae-heimoon, on yksi niistä kasviperäisistä lääkkeistä, joita on tutkittu laajasti ja jotka saavat maailmanlaajuista tunnustusta . NS on kotoisin Etelä-Euroopasta, Pohjois-Afrikasta ja Vähä-Aasiasta, ja sitä viljellään laajalti Pakistanissa ja Intiassa, joten siitä on tullut perinteinen kotitalouksien lääkekasvi alueella. Vuosien mittaan maahanmuutto auttoi kasvin viljelyä leviämään laajalti koko Itä-Eurooppaan ja Pohjois-Amerikkaan. Se tunnetaan myös nimellä Black Seed, koska kun siemenet altistuvat ilmalle, ne muuttuvat mustiksi . Muslimiyhteisön keskuudessa tähän kasviin viitataan sen siementen väriin viitaten nimillä Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda ja Alkamoun Alaswad . Joissakin muissa osissa maailmaa se tunnetaan myös nimillä Shuniz, Khodhira, Mustakumina tai Mustakumina .
NS:llä on pitkä kansanperinteen käyttöhistoria eri sivilisaatioissa, ja se on tunnustettu “ihmelääkkeeksi” sen kyvystä hoitaa erilaisia sairauksia ja avustaa kehoa sen omassa luonnollisessa paranemisprosessissa . Muinaisissa teksteissä ja historiallisissa asiakirjoissa NS on mainittu huomattavana parantajana useisiin vaivoihin. Arkeologiset todisteet NS:n varhaisimmasta viljelystä ovat niukat, mutta on tutkimuksia, joiden mukaan NS:n siemeniä on löydetty useista muinaisen Egyptin paikoista, kuten Tutankhamonin haudasta. Se tunnetaan myös kauneudenhoitosalaisuutena antiikin ajoista lähtien, sillä kuningatar Nefertiti, jota ylistettiin hienosta ihonväristään, oli NS-öljyn vannoutunut käyttäjä. Varhaisin kirjallinen maininta on Raamatun Jesajan kirjassa, jossa siihen viitataan hepreaksi nimellä “Ketzah”, joka on leivän ja kakkujen mauste .
Muslimiyhteisössä sen perinteinen käyttökäytäntö johtuu ensisijaisesti autenttisesta profeetallisesta lausunnosta, jonka mukaan NS on parannuskeino kaikkeen muuhun paitsi kuolemaan, ja jota tunnettu muslimioppinut Al-Bukhari siteerasi . Näin ollen NS:n ylistetty asema muslimiyhteisön keskuudessa on Habbat Albarakah, ja termi “Albarakah” tarkoittaa sen “siunattua” asemaa. Tämän lisäksi useat muslimioppineet antoivat runsaasti tunnustusta NS:n parantaville ominaisuuksille ja siten sen merkitykselle “profeetallisen lääketieteen” perinteessä. Persialainen lääkäri ja filosofi Ibn Sina, joka länsimaissa tunnetaan yleisesti nimellä Avicenna, oli maininnut NS:n kuuluisassa lääketieteellisessä tutkielmassaan “Lääketieteen kaanon”, jota pidetään ihmiskunnan lääketieteen historian merkkipaaluna ja jota käytettiin Euroopassa pääasiallisena lääketieteellisenä tekstinä 1600-luvulle asti. Kirjoituksissaan hän totesi, että NS:llä on ennaltaehkäiseviä ja korjaavia ominaisuuksia, sillä se stimuloi kehon energiaa ja auttaa toipumaan väsymyksestä tai masennuksesta. Ibn Sina suositteli NS:ää myös kuumeen, flunssan, päänsäryn, hammassäryn, ihosairauksien, haavojen, sienten, loisten ja matojen hoitoon sekä myrkyllisten eläinten puremiin ja pistoihin.
NS:llä on raportoitu olevan monia terapeuttisia ominaisuuksia, kuten immunopotentiaatio, keuhkoputkien laajeneminen, ja se on kasvainvastainen, antihistamiininen, antidiabeettinen, verenpainelääkkeellinen, anti-inflammatorinen, antimikrobinen, hepatoprotektiivinen ja gastroprotektiivinen, jotka johtuvat sen siemenissä olevista kinonikomponenteista . NS:n terapeuttisten ominaisuuksien tunnistaminen perustuu 1970-luvun alussa alkaneisiin eri alojen tutkimuksiin. Siitä huolimatta on suhteellisen vähän tutkimuksia, jotka tukevat tieteellisesti sen myönteistä roolia keskushermostoon (CNS) liittyvien sairauksien hoidossa. Ottaen kuitenkin huomioon sen merkittävät antioksidanttiset, anti-inflammatoriset ja immunomodulatoriset ominaisuudet NS:n nauttiminen voisi olla yksi lupaavista terveysstrategioista, jotka auttavat ehkäisemään solujen hapettumisvaurioita erityisesti muistitoimintoihin liittyvillä aivoalueilla . Näin ollen tässä katsausartikkelissa tarkastellaan NS:ää ja sen mahdollista roolia oppimisen ja muistin edistämisessä. Lisäksi käsitellään tämän siemenen uutteen tai siitä eristettyjen yhdisteiden, kuten tymokinonin (TQ), mahdollista käyttöä neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Tässä artikkelissa esitetyt todisteet näyttävät tukevan hypoteesia, jonka mukaan tämä kasvi ja/tai sen bioaktiiviset ainesosat voivat parantaa oppimista ja muistia terveydentilassa ja sairauksissa eläimillä ja ihmisillä.
2. Nigella sativan bioaktiiviset ainesosat
Kirjallisuudesta kävi ilmi, että jo muinaisista ajoista lähtien on tiedetty, että NS-kasvin lääkinnällisesti merkittävä komponentti on Nigella sativa -öljy (NS-öljy) (kuva 1). NS-öljyn teho johtuu enimmäkseen sen kiinonikomponenteista, jotka ovat NS:n kiinteässä ja eteerisessä öljyssä, jossa on erityisesti tymokinonia (TQ), joka on merkittävä bioaktiivinen ainesosa, joka muodostaa 30-48 prosenttia kaikista yhdisteistä . Muita NS-öljyn funktionaalisia komponentteja ovat p-symeni, karvaakroli, tymohydrokinoni (THQ), dihydrotymokinoni (DHTQ), α-tujeni, tymoli, t-anetoli, β-pineeni, α-pineeni ja γ-terpineeni.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Näistä TQ on saanut suurimman huomion, ja sen katsotaan enimmäkseen selittävän NS:n oppimista ja muistia parantavia vaikutuksia. Sen on osoitettu parantavan diabeteksen aiheuttamaa kognitiivista heikkenemistä estämällä oksidatiivista stressiä . TQ:n on myös raportoitu palauttavan oksidatiivisen tasapainon, mitokondrioiden toimintahäiriön ja kolinesteraasiaktiivisuuden, jotka ovat seurausta Aβ:n antamisesta PC 12 -soluille . Sillä oli neuroprotektiivinen vaikutus hippokampusviipaleissa ja viljellyissä rotan primaarineuroneissa, joita oli käsitelty Aβ:llä . Lisäksi sen on osoitettu estävän Aβ:n aiheuttamaa apoptoosia primaariviljellyissä pikkuaivojen granuloneuroneissa . Lisäksi TQ ja THQ esiintyvät yleensä glykosidisesti sidottuina aglykoneina, jotka läpäisevät helposti veri-aivoesteen ja liittyvät siten mahdollisesti niiden neuroprotektiivisiin vaikutuksiin . TQ:n on myös osoitettu estävän ei-entsymaattista peroksidaatiota härän aivojen fosfolipidiliposomeissa 10 kertaa tehokkaammin kuin NS-öljy . Kaiken kaikkiaan TQ näyttää olevan tärkein NS-öljyn sisältämä neuroprotektiivinen ainesosa.
Muut bioaktiiviset yhdisteet, eli tymoli ja karvacrol, heikensivät myös Aβ:n ja skopolamiinin aiheuttamia kognitiivisia häiriöitä rotilla . Molempien edellä mainittujen bioaktiivisten yhdisteiden yhdessä γ-terpiinien ja p-syreenin kanssa on osoitettu estävän asetyylikoliiniesteraasiaktiivisuutta, kun taas γ-terpiinien yksinään on todettu olevan hyvä lipidiperoksidaation estäjä . Tymolia ja p-symeeniä sisältävä ravintovalmiste on patentoitu kognitiivisia ominaisuuksia parantavien ominaisuuksien vuoksi. Näyttää siis siltä, että NS:n kolinergisiä modulaatio-ominaisuuksia voivat välittää muut ainesosat kuin TQ.
Flavonoideja on NS:n siemenissä, ja niitä on tutkittu laajasti . Uusi näyttö viittaa siihen, että flavonoidit voivat parantaa muistia, oppimista ja kognitiota. Flavonoidien on osoitettu moduloivan kriittisiä hermosolujen signaalireittejä, jotka osallistuvat muistiprosesseihin, ja siksi ne todennäköisesti vaikuttavat synaptiseen plastisuuteen ja pitkäaikaisen potentiaation (LTP) mekanismeihin, joita pidetään laajalti muistin mekanismina . Lyhyesti sanottuna flavonoidien aiheuttamat parannukset käyttäytymisessä on yhdistetty erityisiin muutoksiin proteiinien ilmentymisessä hippokampuksessa. Hippokampuksen NR2B-pitoisen N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin kohoaminen synaptisissa kohdissa korreloi neuraalisen adheesiomolekyylin polysialyloidun muodon adheesiomolekyylin (PSA-NCAM) adheesiomolekyylin tasojen kanssa hippokampuksen dentate gyrusissa, ja molemmat proteiinit liittyvät tehokkaaseen ja pysyvään LTP:hen ja avaruudelliseen oppimiseen .
3. Nigella sativan vaikutukset oppimiseen ja muistiin
Oppiminen ja muisti ovat tärkeimpiä ihmisen aivojen suorittamia toimeenpanevia toimintoja, joiden menettäminen on merkittävä piirre dementiassa. Dementia voi johtua ikääntymisestä, fyysisistä ja/tai kemiallisista vammoista tai hermoston rappeutumissairauksista, jotka useimmissa tapauksissa vaikuttaisivat kyseisten henkilöiden oppimisen ja muistin laatuun. Jälkimmäisiin kuuluvat Alzheimerin taudin tai Parkinsonin taudin kaltaiset terveysongelmat, joille on ominaista proteiinikertymien kertyminen hermosolujen pinnalle tai sisälle. Häiriöt, jotka aiheuttavat oksidatiivista stressiä ja kohonneita kortisolitasoja, voivat johtaa neurodegeneraatioon, joka voi myöhemmin aiheuttaa kognitiivisten kykyjen laskua. Kaikilla kemiallisilla, luonnollisilla tai synteettisillä aineilla, jotka parantavat aivojen toimeenpanevia toimintoja, on valtava kliininen merkitys.
Vertailtuna muihin kasviaineisiin liittyviin tutkimuksiin, vakiintuneita raportteja NS:n siementen ja/tai sen ainesosien vaikutuksista keskushermostoon (CNS) ja käyttäytymistoimintoihin on vain vähän, ja suurin osa niistä on keskittynyt avaruudelliseen muistiin . Spatiaalinen muisti käsittää paikkatiedon muistin, jonka avulla aivot toimivat kohteita tai reittejä koskevien tietojen tunnistamisessa, koodaamisessa, tallentamisessa ja palauttamisessa. Sillä on työmuistin ja viitemuistin osatekijöitä, ja se liittyy tavallisesti etsivään käyttäytymiseen ja uteliaisuuteen, jotka edustavat tarvetta hankkia tietoa kohdatessaan uusia ympäristöjä .
On hyvin tiedossa, että kolinergiset neuronit rappeutuvat Alzheimerin taudissa, ja erityisesti asetyylikoliinilla (acetylcholine, ACh) välittäjäaineena on rooli oppimisen ja muistin helpottamisessa, ja siksi sen vähentynyt vapautuminen johtaa muistin heikkenemiseen. Näin ollen ACh:n lisääminen estämällä sen hajoaminen asetyylikoliiniesteraasin (AChE) avulla on nykyisin käytetty strategia AD:n hoidossa. Farmakologiset tutkimukset osoittivat, että NS osallistuu AChE:n estoaktiivisuuteen, joka on tärkein ak:n hydrolyysiin osallistuva entsyymi, ja säilyttää siten sen vaikutukset uusien muistojen koodauksessa.
3.1. Eläimillä tehdyt tutkimukset
Keskeisen kolinergisen tehostamisen osallistuminen (AChE:n eston kautta) näkyy NS:n hydroalkoholisen uutteen lieventävästä vaikutuksesta skopolamiinin aiheuttamaa muistinmenetystä vastaan . Muistiinpanovaikutus, kolinerginen modulaatio ja oksidatiivisen stressin lieventäminen johtuivat NS:n sisältämästä öljystä . Eräässä tutkimuksessa on myös raportoitu, että NS-uute voisi ehkäistä skopolamiinin aiheuttamaa muistivajetta rotilla, sillä eläimet suoriutuivat paremmin passiivisesta välttämiskokeesta ja vähensivät AChE-aktiivisuutta aivojen hippokampuksessa ja aivokuoren kudoksissa . Skopolamiinin antamisen jälkeen NS-käsitelty ryhmä vähensi AChE-aktiivisuutta ja aivokuoren kudosten oksidatiivista stressiä rotilla, mistä osoituksena oli sulfhydryylin (SH) kokonaismäärän merkittävä väheneminen ja malondialdehydin (MDA) ja tiolipitoisuuksien lisääntyminen . Huomionarvoista on se, että NS-öljyllä oli taipumus jäljitellä donepetsiilin, AChE:n estäjän, vaikutuksia, joilla tiedetään olevan myönteisiä vaikutuksia vähentämällä MDA:n ja aivojen tuumorinekroositekijä-alfa-pitoisuutta (TNF-α) sekä lisäämällä aivojen glutationipitoisuuksia. NS-öljyn oraalinen esikäsittely voisi merkittävästi kumota skopolamiinin aiheuttaman spatiaalisen ja ei-spatiaalisen työmuistin heikkenemisen amnesiaa aiheuttavan vaikutuksen T-maze-vuorottelutehtävässä ja objektintunnistuskokeessa.
Aβ-peptidin, proteiinityypin, joka on yleisesti kerääntynyt Alzheimerin taudissa, aiheuttamaa hermomyrkyllisyyttä voitiin suojata NS-öljyllä ja sen vesipitoisella fraktiolla rotan primaaristen pikkuaivojen neuroneissa antioksidanttivaikutuksen kautta. Sen öljy osoitti lisäksi suotuisaa vaikutusta muistiin kroonisen hypoperfuusion eläinmallissa muuttamatta hippokampuksen plastisuutta ja säilyttämällä ultrastruktuuriset osatekijät .
Joitakin johtopäätöksiä tehdään myös diabeteksesta tehdyistä töistä, jolle on ominaista hyperglykemia ja jonka raportoidaan liittyvän kognitiiviseen heikkenemiseen. Khanin ja kollegoiden tekemä tutkimus on osoittanut, että TQ:lla, NS:n aktiivisella periaatteella, on neuroprotektiivisia ominaisuuksia kognitiiviseen heikentymiseen ja siihen liittyviin dementioihin . Rottien, joita esikäsiteltiin 3 mg TQ:lla painokiloa kohti 15 päivän ajan streptotsotokiinin (STZ) aiheuttaman kognitiivisen heikentymisen jälkeen, havaittiin vähentävän merkittävästi latenssiaikaa ja polun pituutta Morrisin vesilabyrintin (MWM) käyttäytymiskokeessa ja palauttavan antioksidanttisia entsyymejä, nimittäin glutationireduktaasia, glutationiperoksidaasia, superoksididismutaasia ja katalaasia. NS-uutteen on myös osoitettu parantavan diabetekseen liittyviä avaruudellisen muistin häiriöitä jyrsijöillä, mikä on osoitettu passiivisen välttämis- ja Y-sokkelotestien avulla, mikä näkyy parantuneena alkuviiveenä, askel-läpi-viiveenä ja vuorottelukäyttäytymisenä. Tärkeää on, että diabeettisilla rotilla NS:n vesiuutteella on osoitettu olevan adaptogeeninen vaikutus normalisoimalla hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselia ja oksidatiivista stressiä. Nämä vaikutukset ovat todennäköisesti edellä mainitun NS:n suojavaikutuksen taustalla diabeettisilla rotilla.
Tutkimusryhmämme on myös raportoinut NS-öljyn antamisen mahdollisista suotuisista vaikutuksista urospuolisten aikuisten rottien avaruusmuistisuorituskykyyn (spatial memory performance, SMP) käyttäen radiaalisen käsivarren labyrintti (RAM) -laitetta, joka on yksi käyttäytymiseen perustuvassa käyttäytymistieteellisessä tutkimuksessa käytetyistä tavanomaisista laitteista avaruusmuistin arvioimiseksi . Tulosten perusteella voidaan olettaa, että NS-öljyhoito voisi parantaa rottien oppimiskykyä ja muistia, erityisesti työmuistia.
Eysenck ja Calvo ehdottivat, että ahdistus voi myös osittain heikentää muistisuorituksia tietyistä olosuhteista riippuen . Esimerkiksi ahdistuneilla henkilöillä on vähemmän tarkkaavaisuuskapasiteettia tehtävien suorittamiseen, eivätkä he näin ollen suoriudu yhtä hyvin kuin ei-ahdistuneet henkilöt tehtävissä, jotka vaativat paljon työmuistia. NS:n on myös osoitettu aiheuttavan ahdistusta vähentävää vaikutusta erilaisissa testeissä, joissa käytettiin käyttäytymismalleja tutkimusmatkailun aiheuttamaa ahdistusta varten. Yksi tutkimus vahvisti tämän hypoteesin; NS-hoito päivittäin neljän viikon ajan lisäsi avoimen kentän aktiivisuutta ja tuotti ahdistusta vähentävää käyttäytymistä, kun sitä testattiin korotetussa pluslabyrintissä. NS-hoito lisäsi myös serotoniinin/5-hydroksitryptamiinin (5-HT) tasoja ja vähensi hydroksi-indolietikkahapon (5HIAA) tasoja aivoissa, jotka molemmat indusoivat käyttäytymisen koordinointia, mukaan lukien ahdistuksen vähentäminen serotoniinin tuotannon kautta.
Epilepsia, hermostoon liittyvä sairaus, jolle on ominaista kouristukset, voi myös johtaa huonoihin kognitiivisiin toimintoihin. Pentyleenitetratsolin (PTZ) aiheuttamassa epilepsiamallissa NS:n hydroalkoholiuutteesta on raportoitu olevan hyötyä estämällä oppimisen ja muistin heikkenemistä . Lisäksi glykaatio, sokerin ja proteiinin välinen ei-entsymaattinen reaktio, on ilmiö, jonka tiedetään jo pitkään olevan useiden ikääntymiseen liittyvien fysiologisten muutosten taustalla. On ehdotettu, että NS voi vaikuttaa glykaatioprosessiin, vaikka ilmiö on edelleen vaikeasti selvitettävä, ja siksi se on tutkimisen arvoinen.
Tyroksiinilla on tärkeä rooli aivojen kasvussa, kehityksessä ja toiminnassa. Vastasyntyneillä eläimillä oppimis- ja muistihäiriöihin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta voitiin kumota NS:n hydroalkoholisella uutteella, mikä johtuu sen antioksidatiivisista vaikutuksista. Vertailukelpoisesti C-vitamiinin kanssa NS-hoito vähensi ajan latenssia, lisäsi kohdekvadrantissa vietettyä aikaa MWM-testissä ja lisäsi merkittävästi ajan latenssia pimeään osastoon siirtymiseksi passiivisessa välttämiskokeessa . Nämä tiedot heijastavat NS:n hermosolujen kasvua edistävää vaikutusta, ja niitä olisi arvioitava keskushermoston hidastumistutkimuksissa.
3.2. Ihmisillä tehdyt tutkimukset
Kirjallisuudesta käy ilmi, että NS:llä on mnemonisia/nootrooppisia ominaisuuksia. Iäkkäillä ihmisillä sen kaupallisesti saatavilla olevan kapselin (500 mg 9 viikon ajan) osoitettiin myös parantavan toimeenpanevia toimintoja erilaisissa muistiin liittyvissä testeissä, kuten loogisessa muistissa, numerosuunnassa, kirjainten peruuttamisessa, Rey-Osterriethin monimutkaisessa kuviossa, jälkien tekemisessä ja stroop-testeissä . NS:n vaikutuksia mielialaan, ahdistukseen ja kognitioon on myös tutkittu ihmisillä . Vapaaehtoisten kognitiota arvioitiin modifioidulla Kalifornian verbaalisella oppimistestillä (California verbal learning test-II, CVLT-II), mielialaa Bond-Lader-asteikolla ja ahdistuneisuutta State-Trait Anxiety Inventory (STAI) -mittarilla. Neljän viikon päivittäinen yhden 500 mg:n NS-kapselin nauttiminen ravintolisänä vakautti mielialan, vähensi ahdistuneisuutta ja paransi muistia.
4. Johtopäätökset
NS:n neuroprotektio ja kolinerginen modulaatio ovat hyvä esimerkki kehittyvästä monikohdelähestymistavasta Alzheimerin taudin kaltaisten monitahoisten sairauksien hoidossa. Vaikka kirjallisuudessa on löydetty useita raportteja, joissa käsitellään NS:n ja sen bioaktiivisten ainesosien vaikutuksia oppimiseen ja muistiin, sen vaikutusmekanismi on edelleen hämärä. Pitkäaikainen potentiaatio (LTP), amyloidiproteiinin esiasteproteiinia pilkkovat entsyymit, glutamaterginen järjestelmä, GABAerginen neurotransmissio, mitokondriaalinen kalvo ja entsyymit ovat muita tärkeitä oppimisen ja muistin modulaattoreita, joita on tutkittava edellä mainittujen NS:n mnemonisten/nootrooppisten vaikutusten yhteydessä.
Kokonaisuutena nämä tässä katsauksessa mainitut raportit viittaavat vahvasti NS:n ja/tai sen bioaktiivisten ainesosien neuroprotektiiviseen potentiaaliin eläimillä ja ihmisillä. Näyttää siltä, että on kertynyt riittävästi tietoa, joka tukee NS:n asemaa potentiaalisena ehdokkaana neurodegeneraatioon liittyvien sairauksien sekä oppimiseen ja muistiin vaikuttavien aivovammojen lääkekehitysohjelmassa.