要旨
学習と記憶の能力の喪失は、神経変性疾患や脳損傷により世界中で数百万人がかかっている認知症の顕著な特徴である。 認知症の病態については多くの情報が得られていますが、治療法についてはいまだ不明な点が多く残されています。 ニゲラサティバのブラックシードは、何千年もの間、様々な病気の予防や治療に歴史的、宗教的に使用されてきました。 この総説では、ニゲラサティバと、学習と記憶を促進するその潜在的な役割について考察している。 この種子の抽出物やチモキノンなどの単離化合物の、損傷した脳神経組織の治療への使用の可能性について論じている。 この論文で示された証拠は、この植物および／またはその生物活性成分が、動物およびヒトの健康および病気において学習および記憶を促進することができるという仮説を支持しているように思われる。
1. Nigella sativaの歴史とその重要性
幅広い健康問題に対する歴史的、宗教的な治療法として確立されている、キンポウゲ科に属するNigella sativa（NS）は、広範囲に調査されている生薬の1つで、世界的に認知されてきています。 NSは南ヨーロッパ、北アフリカ、小アジア原産の双子葉植物で、パキスタンやインドで広く栽培されており、この地域の家庭用伝統薬用植物となっています。 その後、移民を経て、東ヨーロッパ、北米に広く栽培されるようになりました。 種子を空気にさらすと黒くなることから、ブラックシードとも呼ばれています。 イスラム教徒の間では、この植物は種子の色にちなんでハバトゥス・サウダ、アルハバト・アルサウダ、アルカムーン・アラスワドなどと呼ばれています。
NS は、さまざまな文明で民間伝承として使用されてきた長い歴史があり、さまざまな病気を治療し、体の自然治癒力を高める「奇跡の治療法」として認められてきました。 古文書や史料にも、NSは様々な病気を治す特効薬として登場します。 NSの最古の栽培に関する考古学的証拠は乏しいが、ツタンカーメンの墓を含む古代エジプトのいくつかの遺跡からNSの種子が発見されたことを報告した研究がある。 また、古来より美の秘訣として知られ、その美貌で知られるネフェルティティ王妃はNSオイルを愛用していたという。 最古の文献は聖書のイザヤ書にあり、その中でNSはヘブライ語で「Ketzah」と呼ばれ、パンやケーキのスパイスとして言及されています。 このように、ムスリム社会におけるNSの栄誉ある地位は、ハバット・アルバラカ（Habbat Albarakah）と呼ばれ、「アルバラカ」という言葉はその「祝福された」地位を意味する。 さらに、様々なムスリムの学者も、NSの治癒効果を十分に認めており、それ故に「預言的医学」の伝統の中でNSの重要性が認識されている。 ペルシャの医師で哲学者のイブン・シーナ（西洋ではアヴィセンナとして知られる）は、医学史上の名著として知られる『医書』の中でNSについて述べている。 その中で、NSは身体のエネルギーを活性化し、疲労や倦怠感の回復を助けることから、予防と回復の機能があると述べている。 また、発熱、風邪、頭痛、歯痛、皮膚病、傷、真菌、寄生虫、虫、毒動物に刺されたときの治療薬としてNSを推奨している。
NSは、免疫増強、気管支拡張、抗腫瘍、抗ヒスタミン、抗糖尿病、抗高血圧、抗炎症、抗菌、肝保護、胃保護など多くの治療効果が報告されており、これらは種子中のキノン成分によるものである … 続きを読む NSの治療的特徴の特定は、1970年代初頭からの様々な分野での研究によってなされた。 しかし、中枢神経系（CNS）に関連する疾患の治療において、NSの積極的な役割を科学的に支持する研究は、比較的少数にとどまっている。 しかし、NSの重要な抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用を考慮すると、NSの摂取は、細胞、特に記憶機能に関連する脳領域の酸化的損傷を防ぐのに役立つ有望な健康戦略の1つであると考えられる。 そこで、この総説では、学習と記憶を促進するNSとその潜在的な役割について考察している。 この種子の抽出物またはそこから単離されたチモキノン（TQ）などの化合物の神経変性疾患治療への使用の可能性について議論している。 この論文で提示された証拠は、この植物および/またはその生物活性成分が、動物およびヒトの健康および疾患における学習および記憶を促進できるという仮説を支持しているように見える。 Nigella sativaの生物活性成分
文献は、古代から、NS植物の薬効的に重要な成分がNigella sativaオイル（NSオイル）であると知られていることを明らかにした（図1）。 NSオイルの効能は、NS固定油や精油に含まれるキノン成分に起因するものが多く、特にチモキノン（TQ）は全化合物の30-48％を占める重要な生理活性成分である。 NSオイルの他の機能性成分には、p-シメン、カルバクロール、チモハイドロキノン（THQ）、ジヒドロチモキノン（DHTQ）、α-ツジェン、チモール、t-アネトール、β-ピネン、α-ピネン、γ-テルピネンなどが含まれます。
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これらのうち、TQは最も注目されており、ほとんどがNSの学習および記憶増強作用に起因している。 酸化ストレスを防ぐことによって、糖尿病による認知機能低下を改善することが示されている 。 また、TQはPC12細胞へのAβ投与によって引き起こされる酸化的バランス、ミトコンドリア機能障害、コリンエステラーゼ活性を回復させることが報告されている . また、海馬スライスやAβで処理したラット初代培養神経細胞において、神経保護作用を示した。 さらに、初代培養小脳顆粒ニューロンにおいて、Aβにより誘導されるアポトーシスを抑制することが示された . また、TQとTHQは通常グリコシド結合したアグリコンの形で存在し、血液脳関門を容易に通過するため、その神経保護作用に関連している可能性がある . また、TQ は NS オイルの 10 倍の効力を持って、牛脳リン脂質リポソーム中の非酵素的過酸化を抑制することが示されている。 その他の生理活性物質であるチモールとカルバクロールも、Aββやスコポラミンによる認知障害を抑制した。 また、γ-terpineneとp-cymeneはアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害し、γ-terpineneは脂質過酸化を抑制することが分かりました。 特に、チモールとp-シメンを含む栄養補助食品は、認知機能強化のための特許を取得している。 したがって、NSのコリン作動性調節特性は、TQ以外の成分によって媒介されている可能性があるようだ。
フラボノイドはNSの種子に存在し、広く研究されている。 フラボノイドは、記憶、学習、認知の改善を誘導することができることを示唆する新たな証拠が得られている。 フラボノイドは、記憶のプロセスに関与する重要な神経細胞シグナル伝達経路を調節することが示されており、したがって、記憶のメカニズムとして広く考えられているシナプス可塑性と長期増強（LTP）メカニズムに影響を与えると思われます。 フラボノイドによる行動の改善は、海馬のタンパク質発現の特異的な変化と関連していることを簡単に説明する。 海馬のシナプス部位におけるNR2B含有N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体の上昇は、海馬の歯状回における神経接着分子ポリシアリル化フォーム（PSA-NCAM）のレベルと相関し、両方のタンパク質が効率的かつ持続的にLTPと空間学習に関連しているという .
3 学習と記憶に対するNigella sativaの効果
学習と記憶は、人間の脳が行う最も重要な実行機能で、その損失は認知症の顕著な特徴である。 認知症は、加齢、物理的・化学的損傷、神経変性疾患によって引き起こされ、ほとんどの場合、関係する個人の学習と記憶の質に影響を与えることになる。 後者には、アルツハイマー病（AD）やパーキンソン病（PD）のような健康問題が含まれ、これらは神経細胞の表面や内部にタンパク質の凝集体が蓄積することで特徴付けられる。 酸化ストレスやコルチゾールレベルの上昇を引き起こす障害は、神経変性につながり、その後、認知能力の低下を誘発する可能性があります。 他の植物材料を含む研究と比較して、NS種子および/またはその成分の中枢神経系および行動作用への影響に関する確立した報告は少なく、そのほとんどは空間記憶に焦点を当てています。 空間記憶とは、脳が物体や経路に関する情報を認識、記号化、保存、復元する際に機能する空間情報の記憶である。 ADではコリン作動性ニューロンが変性していることがよく知られており、特に神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）は学習と記憶を促進する役割を担っているため、その放出が低下すると記憶障害が引き起こされることになる。 したがって、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）によるAChの分解を阻害することによってAChを上昇させることが、現在、その管理戦略として用いられています。 NSはAchの加水分解に関与する主要な酵素であるAChEの阻害活性に関与し、新しい記憶の符号化においてその効果を保持することが薬理学的研究によって証明されました。 動物での研究
中枢性コリン作動性増強（AChE阻害による）の関与は、スコポラミン誘発健忘症に対するNSアルコール抽出物による緩和効果から反映されている。 ニーモニック効果、コリン作動性調節、酸化ストレス緩和は、NSに含まれるオイルに起因するものであった。 また、ある研究では、NSの抽出物が、受動的回避試験でより良い成績を示し、脳の海馬と皮質組織でAChE活性が低下したことから、ラットのスコポラミン誘発性欠損記憶を防ぐことができると報告されている … スコポラミン投与後、NS投与群はAChE活性およびラットの脳皮質組織の酸化ストレスを減少させた。これは、総スルフヒドリル（SH）濃度の有意な減少、マロンジアルデヒド（MDA）およびチオール濃度の増加によって証明された。 NSオイルは、MDAおよび脳内腫瘍壊死因子α（TNF-α）含量を減少させ、脳内グルタチオン含量を増加させるというポジティブな効果を持つことが知られているAChE阻害剤、ドネペジルの効果を模倣する傾向があったことは特筆すべき点であった。 NSオイルの経口前処理は、スコポラミンによって誘発されたT迷路交替課題および物体認識テストにおける空間および非空間ワーキングメモリ障害の健忘効果をそれぞれ有意に逆転させた。
ADで一般的に蓄積するタンパク質タイプのAβ-ペプチドによる神経毒性は、NSオイルおよびその水性画分がラット初代小脳ニューロンにおいて抗酸化効果によって保護されることがわかった。 さらに、海馬の可塑性を変化させず、超微細構造を維持したまま、慢性的な過灌流を行った動物モデルで記憶に対する有益な効果を示した。 Khanらによる研究では、NSの有効成分であるTQが認知障害および関連する認知症に対して神経保護作用を持つことが示された。 ストレプトゾトシン（STZ）により認知機能障害を誘発したラットに、3 mg/kg体重のTQを15日間投与したところ、モリス水迷路（MWM）行動試験における潜伏時間と経路長が著しく減少し、グルタチオン還元酵素、グルタチオン過酸化酵素、スーパー酸化物ディスムターゼ、カタラーゼといった抗酸化酵素が回復することが明らかにされた。 NSエキスはまた、ネズミの糖尿病に関連した空間記憶障害を改善することが示されている。受動回避およびY迷路テストを使用することで、初期潜時、ステップスルー潜時、および交替行動の改善によって示された。 重要なことは、糖尿病ラットにおいて、NSの水抽出物が視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸と酸化ストレスを正常化することにより、適応促進効果を有することが示されたことである。 また、NSオイルの投与は、空間記憶を評価する行動学的研究で使用される標準的な装置の1つである放射状腕迷路（RAM）装置を使用した雄成長ラットの空間記憶能力（SMP）に対する有益な効果の可能性を報告しています。 この知見から、NSオイルの投与はラットの学習能力と記憶、特にワーキングメモリーを強化することが示唆される。
Eysenck and Calvoは、不安も状況によっては記憶のパフォーマンスを一部損なうことがあることを示唆した。 例えば、不安な人はタスク実行のための注意力が低く、したがって、ワーキングメモリに大きな要求をするタスクでは、不安でない人ほどうまくいきません。 NSはまた、探索誘発性不安の行動モデルを用いた様々な試験において、抗不安効果をもたらすことが実証されている。 ある研究では、この仮説が確認された。NSを4週間毎日投与すると、野外活動が増加し、高架式十字迷路でテストしたときに抗不安行動が見られた。 NSの投与は、脳内のセロトニン／5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）レベルを増加させ、ヒドロキシインドール酢酸（5HIAA）レベルを減少させ、セロトニンの生成を介して不安を軽減するなど行動の調整を誘導することも分かりました。 ペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発てんかんモデルにおいて、NSのアルコール抽出物は、学習および記憶の低下を防ぐことによって有益であると報告されています。 また、糖とタンパク質の非酵素反応である糖化は、加齢に伴う生理学的変化の根底にある現象であることが古くから知られている。 NSは糖化過程に影響を与える可能性が示唆されていますが、この現象はまだ解明されておらず、調査する価値があります。 新生児動物において、学習・記憶障害と関連した甲状腺機能低下症は、NSのハイドロアルコールエキスによって回復することができ、これは抗酸化作用によるものであると考えられている。 ビタミン C と同様に、NS は MWM テストにおいて潜伏時間を短縮し、目標地点での滞在時間を増加させ、受動的回避テ ストでは暗所に入るまでの潜伏時間を有意に増加させた。 このデータは、NSの神経細胞成長促進効果を反映しており、中枢神経系障害の研究において評価されるべきである。 ヒトでの研究
文献によると、NSはニーモニック/ノイロトロピック特性を有していることが明らかにされている。 高齢者において、市販のカプセル（500mg、9週間）は、論理記憶、桁スパン、文字キャンセル、レイ・オステリエス複雑図形、痕跡作成、ストループテストなどの様々な記憶関連テストにおける実行機能を高めることも示された。 NSの気分、不安、認知に対する効果もまた、ヒトを対象として研究されている。 ボランティアは、認知については修正カリフォルニア言語学習テストII（CVLT-II）、気分についてはBond-Laderスケール、不安についてはState-Trait Anxiety Inventory（STAI）で評価された。 4.結論NSによる神経保護とコリン作動性調節は、ADのような複雑な病気を治療するための新しいマルチターゲット・アプローチの良い例となった。 NSとその生理活性成分の学習・記憶への影響については、文献でいくつか報告されていますが、その作用機序はいまだ解明されていません。 長期増強（LTP）、アミロイド前駆体タンパク質切断酵素、グルタミン酸系、GABA作動性神経伝達、ミトコンドリア膜、酵素は、学習と記憶の他の重要な調節因子であり、前述のNSのニーモニック/ヌートロピック効果との関連において調査する必要がある。
本総説で言及したこれらの報告を総合すると、NSやその生物活性成分が動物やヒトにおいて神経保護作用を持つことが強く示唆される。 NSは、神経変性関連疾患や学習・記憶に影響を与える脳損傷に対する創薬プログラムの候補として、十分なデータが蓄積されているようです。
利益相反
すべての著者は、この研究論文に記載されている製品に商業的または金銭的な利害関係がない。
謝辞
この研究は、FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR, PPP PG025-2013A によって資金援助されている。