Abstract
Förlusten av förmågan till inlärning och minne är ett framträdande inslag i demenssjukdomar, som drabbar miljontals individer över hela världen, antingen på grund av neurodegenerativa sjukdomar eller hjärnskador. Även om mycket information är känd om den inblandade patologin förblir behandlingen i bästa fall svårfångad. Det svarta fröet från Nigella sativa har historiskt och religiöst använts i tusentals år för att förebygga och behandla många olika typer av sjukdomar. Den här översiktsartikeln handlar om Nigella sativa och dess potentiella roll för att underlätta inlärning och minne. Den möjliga användningen av detta fröextrakt eller föreningar som isolerats från det, t.ex. tymokinon, för behandling av skadad nervvävnad i hjärnan diskuteras. De bevis som presenteras i denna artikel tycks stödja hypotesen att denna växt och/eller dess bioaktiva beståndsdelar kan förbättra inlärning och minne vid hälsa och sjukdom hos djur och människor.
1. Nigella sativa historia och dess betydelse
Nigella sativa (NS), som tillhör familjen Ranunculaceae, är ett etablerat historiskt och religionsbaserat botemedel för många olika hälsoproblem och är ett av de växtbaserade läkemedel som har undersökts i stor omfattning och fått ett världsomspännande erkännande . NS är en inhemsk tvåhjärtbladig växt i södra Europa, Nordafrika och Mindre Asien och odlas i stor utsträckning i Pakistan och Indien, vilket gör den till en vanlig traditionell medicinalväxt i regionen. Under årens lopp har invandringen bidragit till att odlingen av växten har spridits i stor omfattning i Östeuropa och Nordamerika. Den är också känd som Black Seed eftersom fröna blir svarta när de utsätts för luft. Inom det muslimska samfundet kallas växten Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda och Alkamoun Alaswad med hänvisning till färgen på fröna . I vissa andra delar av världen är den också känd som Shuniz, Khodhira, svart kummin eller svart kummin .
NS har en lång historia av folkloristisk användning i olika civilisationer och har erkänts som ett “mirakelmedel” för sin förmåga att behandla olika sjukdomar och hjälpa kroppen i dess egen naturliga läkningsprocess . I gamla texter och historiska dokument har NS omnämnts som en anmärkningsvärd helare för en rad olika sjukdomar. Arkeologiska bevis för den tidigaste odlingen av NS är knapphändiga, men det finns studier som rapporterar att NS-frön har hittats på flera platser i det gamla Egypten, bland annat i Tutankhamons grav. Den är också känd som en skönhetshemlighet sedan antiken, eftersom drottning Nefertiti, som prisades för sin utsökta hy, var en hängiven användare av NS olja. Den tidigaste skriftliga hänvisningen finns i Bibelns Jesajabok, där den kallas “Ketzah” på hebreiska, en krydda för bröd och kakor .
För det muslimska samfundet beror den traditionella användningen av oljan i första hand på det autentiska profetiska uttalandet om att NS är ett botemedel mot allt utom döden, som citerades av den berömda muslimska läraren Al-Bukhari . Således är NS:s förhärligade status bland det muslimska samfundet Habbat Albarakah, där termen “Albarakah” betecknar dess “välsignade” status . Dessutom har olika muslimska lärda också gett stort erkännande åt de helande egenskaperna hos NS och därmed dess betydelse i traditionen om “profetisk medicin”. Den persiske läkaren och filosofen Ibn Sina, i västvärlden allmänt känd som Avicenna, nämnde NS i sin berömda medicinska avhandling “Canon of Medicine”, som anses vara ett märke i den mänskliga medicinens historia och som användes som den viktigaste medicinska texten fram till 1600-talet i Europa. I sina skrifter konstaterade han att NS har förebyggande och stärkande egenskaper eftersom det stimulerar kroppens energi och hjälper till att återhämta sig från trötthet eller nedstämdhet. Ibn Sina rekommenderade också NS som botemedel mot feber, förkylning, huvudvärk, tandvärk, hudsjukdomar, sår, svamp, parasiter och maskar samt mot bett och stick från giftiga djur.
NS har rapporterats ha många terapeutiska egenskaper såsom immunopotentiering, bronkdilatation och vara antitumör, antihistaminisk, antidiabetisk, antihypertensiv, antiinflammatorisk, antimikrobiell, hepatoprotektiv och gastroprotektiv, vilket tillskrivs dess kinonbeståndsdelar i fröna . De terapeutiska egenskaperna hos NS har identifierats genom forskning på olika områden som inleddes i början av 1970-talet. Det finns dock jämförelsevis bara ett fåtal studier som vetenskapligt stöder dess positiva roll vid behandling av sjukdomar relaterade till det centrala nervsystemet (CNS). Med tanke på dess betydande antioxidativa, antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper kan konsumtion av NS vara en av de lovande hälsostrategierna för att förebygga oxidativa skador på celler, särskilt i hjärnans regioner med anknytning till minnesfunktioner . I denna översiktsartikel granskas därför NS och dess potentiella roll för att underlätta inlärning och minne. Den möjliga användningen av detta fröextrakt eller föreningar som isolerats från det, t.ex. tymokinon (TQ), för behandling av neurodegenerativa sjukdomar diskuteras. De bevis som presenteras i denna artikel tycks stödja hypotesen att denna växt och/eller dess bioaktiva beståndsdelar kan förbättra inlärning och minne vid hälsa och sjukdom hos djur och människor.
2. Bioaktiva beståndsdelar av Nigella sativa
Litteraturen avslöjade att man sedan urminnes tider har känt till att den medicinskt betydelsefulla komponenten i NS växten är Nigella sativa oljan (NS oljan) (Figur 1). NS oljans effektivitet tillskrivs främst dess kinonbeståndsdelar i den fasta och eteriska oljan, som är särskilt begåvad med tymokinon (TQ), en betydande bioaktiv beståndsdel som utgör 30-48 % av de totala föreningarna . Andra funktionella beståndsdelar i NS oljan är p-cymen, karvacrol, thymohydrokinon (THQ), dihydrothymoquinon (DHTQ), α-thujene, thymol, t-anethol, β-pinen, α-pinen och γ-terpinene.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Av dessa har TQ fått den största uppmärksamheten och tillskrivs mestadels de inlärnings- och minnesförbättrande effekterna av NS. Det har visat sig förbättra diabetesinducerad kognitiv försämring genom att förhindra oxidativ stress . TQ har också rapporterats återställa oxidativ balans, mitokondriell dysfunktion och kolinesterasaktivitet orsakad av Aβ-administration till PC 12-celler . Det uppvisade en neuroprotektiv effekt i hippocampala skivor och odlade primära neuroner från råttor som behandlats med Aβ . Det har vidare visats att det hämmar apoptos inducerad av Aβ i primära odlade cerebellära granulära neuroner . Dessutom finns TQ och THQ vanligtvis i form av glykosidiskt bundna aglykoner, som lätt passerar blod-hjärnbarriären, vilket möjligen är relaterat till deras neuroprotektiva effekter . TQ har också visat sig hämma icke-enzymatisk peroxidation i fosfolipidliposomer i oxhjärna med en 10 gånger högre styrka än NS olja . Sammantaget verkar TQ vara den viktigaste neuroprotektiva beståndsdelen i NS olja.
De andra bioaktiva föreningarna, det vill säga thymol och karvacrol, dämpade också Aβ- och scopolamininducerade kognitiva försämringar hos råttor . Båda de tidigare nämnda bioaktiva föreningarna tillsammans med γ-terpinene och p-cymene har visat sig hämma acetylkolinesterasaktiviteten medan γ-terpinene ensam har visat sig vara en bra hämmare av lipidperoxidation . Ett nutraceutical som innehåller thymol och p-cymene har patenterats för kognitionsförbättrande egenskaper . Därför verkar det som om de kolinerga modulerande egenskaperna hos NS kan förmedlas av andra beståndsdelar än TQ.
Flavonoider finns i NS-frön och har studerats i stor omfattning . Nya bevis tyder på att flavonoider kan inducera förbättringar av minne, inlärning och kognition. Flavonoider har visat sig modulera kritiska neuronala signalvägar som är involverade i minnesprocesser och därför är det troligt att de påverkar synaptisk plasticitet och mekanismer för långtidspotentiering (LTP), vilket allmänt anses vara en mekanism för minne . I korthet har flavonoidinducerade förbättringar av beteendet förknippats med specifika förändringar i proteinuttrycket i hippocampus. Hippocampus förhöjning av NR2B-innehållande N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptor vid synaptiska platser korrelerar med nivåerna av adhesionsmolekylen polysialylerad form av neural adhesionsmolekyl (PSA-NCAM) i hippocampus dentata gyrus, där båda proteinerna är kopplade till effektiv och ihållande LTP och rumslig inlärning .
3. Effekter av Nigella sativa på inlärning och minne
Lärande och minne är de viktigaste exekutiva funktionerna som utförs av den mänskliga hjärnan, och förlusten av dessa funktioner är ett framträdande inslag i demenssjukdomar. Demens kan orsakas av åldrande, fysiska och/eller kemiska skador eller neurodegenerativa sjukdomar, vilket i de flesta fall skulle påverka kvaliteten på inlärning och minne hos de berörda individerna. De senare inkluderar hälsoproblem som Alzheimers sjukdom (AD) eller Parkinsons sjukdom (PD), som kännetecknas av ansamling av proteinaggregat på ytan eller inuti neuronerna. Störningar, som orsakar oxidativ stress och förhöjda kortisolnivåer, kan leda till neurodegeneration som senare kan inducera en nedgång i den kognitiva förmågan. Alla kemiska, naturliga eller syntetiska ämnen som förbättrar hjärnans exekutiva funktioner är av enorm klinisk betydelse.
I jämförelse med studier som omfattar andra växtmaterial är etablerade rapporter om effekterna av NS-frön och/eller dess beståndsdelar på CNS och på beteendeåtgärder få, varav de flesta fokuserade på det spatiala minnet . Rumsligt minne innebär minne för rumslig information genom vilket hjärnan fungerar för att känna igen, kodifiera, lagra och återskapa information om objekt eller rutter. Det har arbetsminnes- och referensminneskomponenter och förknippas normalt med utforskande beteende och nyfikenhet, som representerar behovet av att skaffa information när man möter nya miljöer .
Det är välkänt att kolinerga neuroner degenereras vid Alzheimers sjukdom, och framför allt spelar acetylkolin (ACh) som en neurotransmittor en roll för att underlätta inlärning och minne, och därför kommer dess minskade frisättning att resultera i minnesförsämring. Därför är höjning av ACh genom hämning av dess nedbrytning genom acetylkolinesteras (AChE) en för närvarande använd strategi för behandling av sjukdomen. Farmakologiska studier visade att NS är involverad i AChE-hämningsaktivitet, det viktigaste enzymet som är involverat i hydrolysen av Ach, och därmed bibehåller dess effekter vid kodning av nya minnen.
3.1. Studier på djur
Inblandningen av den centrala kolinerga förstärkningen (via AChE-hämning) återspeglas av den lindrande effekten av NS hydroalkoholiskt extrakt mot scopolamininducerad amnesi . Den mnemoniska effekten, den kolinergiska moduleringen och lindringen av oxidativ stress tillskrivs oljan som finns i NS . En studie har också rapporterat att extrakt av NS kan förebygga scopolamininducerad minnesbrist hos råttor, eftersom djuren uppvisade bättre prestanda i passivt undvikelsetest och minskad AChE-aktivitet i hjärnans hippocampus och cortexvävnad . Efter skopolaminadministrering minskade NS behandlad grupp AChE-aktiviteten och oxidativ stress i hjärnans cortexvävnad hos råttor, vilket framgick av en signifikant minskning av total sulfhydryl (SH) och en ökning av malondialdehyd (MDA) och tiolkoncentrationer . Värt att notera är att NS oljan tenderade att efterlikna effekterna av donepezil, en AChE-hämmare, som är känd för att ha positiva effekter genom att minska MDA- och hjärnans innehåll av tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α) samt öka glutathionhalten i hjärnan. Oral förbehandling av NS olja kunde signifikant vända den amnestiska effekten av scopolamin-inducerad underskott av rumslig och icke rumslig arbetsminnesförsämring i T-maze alterneringsuppgift respektive objekt igenkänningstest . Inducerad neurotoxicitet av Aβ-peptid, en proteintyp som vanligen ackumuleras vid Alzheimers sjukdom, kunde skyddas av NS olja och dess vattenhaltiga fraktion via antioxidant effekt i råttans primära cerebellära neuroner . Dess olja visade dessutom en gynnsam effekt på minnet i en djurmodell av kronisk hypoperfusion utan att förändra den hippocampala plasticiteten och utan att bevara de ultrastrukturella beståndsdelarna . En del slutsatser dras också från arbeten som gjorts på diabetes, som kännetecknas av hyperglykemi, och som rapporterats vara förknippad med kognitiv försämring. En studie utförd av Khan och kollegor har visat att TQ, den aktiva principen i NS, har neuroprotektiva egenskaper på kognitiv försämring och relaterade demenssjukdomar . Råttor som förbehandlats med 3 mg/kg kroppsvikt av TQ i 15 dagar efter streptozotocininducerad kognitiv försämring (STZ) visade sig signifikant minska latenstiden och banlängden i beteendetestet Morris Water Maze (MWM) och återställa antioxidativa enzymer, dvs. glutationreduktas, glutationperoxidas, superoxiddismutas och katalas. NS-extraktet har också visat sig förbättra störningar i det spatiala minnet som är kopplade till diabetes hos gnagare, vilket framgår av testerna passiv undvikande och Y-maze, vilket indikeras av förbättrad initial latenstid, latenstid för genomgång och alterneringsbeteende . Viktigt är att det vattenhaltiga extraktet av NS hos diabetiska råttor har visat sig ha en adaptogen effekt genom att normalisera hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA) och oxidativ stress . Dessa åtgärder ligger förmodligen bakom den tidigare nämnda skyddande effekten av NS hos diabetiska råttor.
Vår forskargrupp har också rapporterat de möjliga positiva effekterna av NSoljeadministrering på rumsligt minnesprestanda (SMP) hos vuxna hanråttor med hjälp av radialarmlabyrinten (RAM), en av de standardapparater som används i beteendebaserad forskning för att bedöma rumsligt minne . Utifrån resultatet är det rimligt att föreslå att behandling med NS olja skulle kunna förbättra råttornas inlärningsförmåga och minne, särskilt arbetsminnet.
Eysenck och Calvo föreslog att ångest också delvis skulle kunna försämra minnesprestanda, beroende på vissa omständigheter . Till exempel har oroliga personer mindre uppmärksamhetskapacitet för att utföra en uppgift och presterar därför inte lika bra som icke oroliga personer i uppgifter som ställer stora krav på arbetsminnet . NS har också visat sig ge en ångestdämpande effekt i olika tester där man använt beteendemodeller för utforskningsinducerad ångest. En studie bekräftade denna hypotes; vid daglig behandling med NS i fyra veckor ökade aktiviteten i det öppna fältet och gav ett ångestdämpande beteende vid testning i elevated plus maze. Behandling med NS ökade också nivåerna av serotonin/5-hydroxytryptamin (5-HT) och minskade nivåerna av hydroxyindoleacetic acid (5HIAA) i hjärnan, vilket båda inducerar koordineringen av beteende inklusive minskad ångest via produktionen av serotonin .
Epilepsi, en neurorelaterad sjukdom som kännetecknas av kramper, kan också leda till dåliga kognitiva funktioner. I den pentylenetetrazol- (PTZ-) inducerade epileptiska modellen rapporterades NS hydroalkoholiska extrakt vara fördelaktigt genom att förhindra inlärning och minnesförsämring . Dessutom är glykering, den icke-enzymatiska reaktionen mellan socker och protein, ett fenomen som sedan länge är känt för att ligga till grund för flera åldersrelaterade fysiologiska förändringar. Det föreslås att NS kan påverka glykeringsprocessen, även om fenomenet förblir svårfångat och därför är värt att undersöka.
Tyroxin spelar en viktig roll för hjärnans tillväxt, utveckling och funktion. Hos neonatala djur kunde hypotyreos kopplat till inlärnings- och minnesstörningar vändas med hydroalkoholiskt extrakt av NS, vilket tillskrivs dess antioxidativa effekter. I likhet med C-vitamin minskade behandlingen med NS tidsfördröjningen, ökade tiden i målkvadranten i MWM-testet och ökade signifikant tidsfördröjningen för att gå in i det mörka rummet i det passiva undvikandetestet . Dessa data återspeglar den neuronala tillväxtfrämjande effekten av NS och bör utvärderas i studier om CNS-hämning.
3.2. Studier på människor
Litteraturen visar att NS har mnemoniska/nootropa egenskaper. Hos äldre människor har dess kommersiellt tillgängliga kapsel (500 mg i 9 veckor) också visat sig förbättra de exekutiva funktionerna i olika minnesrelaterade tester såsom logiskt minne, digit span, bokstavsannullering, Rey-Osterrieth-komplexa figurer, spårbildning och stroop-tester . Effekterna av NS på humör, ångest och kognition har också undersökts hos människor . Volontärer bedömdes för kognition med modifierat California verbal learning test-II (CVLT-II), humör med Bond-Lader-skalan och ångest med State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Fyra veckors daglig konsumtion av en NS kapsel på 500 mg som kosttillskott stabiliserade humöret, minskade ångest och förbättrade minnet.
4. Slutsatser
Nejroprotektion plus kolinerga modulering av NS ger ett bra exempel på den framväxande multitargetmetoden för att behandla komplexa åkommor som Alzheimers sjukdom. Även om litteraturen har visat flera rapporter som behandlar effekterna av NS och dess bioaktiva beståndsdelar på inlärning och minne, är dess verkningsmekanism fortfarande svårfångad. Långtidspotentiering (LTP), enzymer som klyver amyloidprekursorprotein, glutamatergiskt system, GABAergisk neurotransmission, mitokondriemembran och enzymer är andra viktiga modulerare av inlärning och minne, som måste undersökas i samband med de ovannämnda mnemoniska/nootropa effekterna av NS.
Tillsammans tyder dessa nämnda rapporter i denna översikt starkt på den neuroprotektiva potentialen hos NS och/eller dess bioaktiva beståndsdelar hos djur och människor. Det verkar som om tillräckligt med data har ackumulerats för att stödja NS som en potentiell kandidat för ett program för läkemedelsforskning mot neurodegenerationsrelaterade sjukdomar och hjärnskador som påverkar inlärning och minne.
Interessentkonflikter
Alla författare har inga kommersiella eller ekonomiska intressen i de produkter som beskrivs i denna forskningsrapport.
Acknowledgments
Denna forskning stöddes av FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR, och PPP PG025-2013A för finansiering.