DISCUSSÃO
A aplicação do perfil de expressão gênica reformulou nosso entendimento da biologia do câncer de mama. Quatro principais subtipos moleculares intrínsecos do câncer de mama (luminal A, luminal B, HER2-enriquecido e tipo basal) foram classificados nos últimos 15 anos, e cada um destes subtipos tem características, comportamentos clínicos e perfis de resposta ao tratamento diferentes . O câncer de mama luminal B tem sido classificado como tendo menor expressão de receptores hormonais, maior expressão de marcadores de proliferação e maior grau histológico do que o câncer de mama luminal A. De acordo com o Consenso de St Gallen de 2013, o diagnóstico de uma porção de pacientes com o subtipo luminal A com mau prognóstico foi alterado para o subtipo luminal B, que foi determinado com base na positividade ER, negatividade HER2, expressão Ki67 > 14%, e expressão PgR < 20% .
O subtipo luminal B é o mais comum, uma vez que este tipo representava aproximadamente 40% de todos os cânceres de mama . Notavelmente, nosso estudo descobriu que 48,1% (258/536) das pacientes com recorrência e metástase tinham um dos subtipos luminal B. Ou seja, em comparação com o grupo luminal A, o câncer de mama luminal B é reconhecido por um comportamento clínico mais agressivo e um prognóstico desfavorável . No ensaio BIG (Breast International Group) 1-98, que atribuiu 8.010 pacientes a quatro braços de tratamento que compararam diferentes administrações sequenciais de letrozol e tamoxifeno, as pacientes com níveis ER mais baixos tinham DRF pior do que aquelas com níveis ER elevados . Em uma meta-análise de pacientes com câncer de mama com ER avançado, a superexpressão do HER2 foi identificada como fator de risco para aumento da recorrência da doença . A maioria dos cânceres luminal B pode ter uma maior sensibilidade à quimioterapia neoadjuvante, mas nenhuma melhora na sobrevida livre de doença foi observada nessas pacientes . Em tumores mamários com ER positivos, a perda de expressão de PgR ou PgR < 20% foi identificada como um fator prognóstico adverso .
No entanto, o padrão e o tempo de recorrência em pacientes com câncer de mama luminal B foram diferentes daqueles dos grupos não luminosos devido à terapia endócrina com tamoxifeno ou IAs. Estas terapias bloqueiam a ligação dos receptores hormonais aos receptores correspondentes ou diminuem a formação de estrogênio derivado do androgênio, o que inibe a proliferação de tumores e reduz o risco de recidiva tumoral e metástase. Neste estudo, foram comparados 258 casos de câncer de mama luminal B com 189 casos de câncer de mama não-luminal, e verificou-se que a mediana de idade no diagnóstico foi maior (48:42) e que a proporção de pacientes pós-menopausa foi maior (120/258:70/189) em pacientes com câncer de mama luminal B. A diferença entre os grupos foi significativa (P = 0,045). Estes resultados são semelhantes aos relatados na literatura . Após uma análise mais aprofundada das características de recorrência e metástase em pacientes com câncer de mama luminal B, constatamos que a taxa de incidência acumulada de 2 anos e a taxa de incidência acumulada de 5 anos foram de 29,4% (76/258) e 66,3% (171/258), respectivamente, que foram inferiores às taxas correspondentes em pacientes com câncer de mama não-luminal. No entanto, a taxa de recorrência acumulada de 2-5 anos e a taxa de recorrência acumulada após 5 anos não foram inferiores nas pacientes luminal B. Ou seja, o risco de recorrência e metástase em pacientes com câncer de mama luminal B de 2 a 5 anos e após 5 anos ainda estava presente, mas o risco nas pacientes com câncer de mama não-luminal tinha obviamente diminuído durante o mesmo período . Em uma análise retrospectiva de pacientes com câncer de mama com metástase a distância, as mulheres com tumores positivos em ER apresentaram um risco reduzido de recorrência a distância nos primeiros 5 anos, mas este efeito não foi observado em pacientes com ER-negativas, que mostraram uma diminuição do risco durante o período de 5-10 anos após o diagnóstico . De acordo com as directrizes de 2013 da NCCN para o cancro da mama, as pacientes com cancro da mama com receptores hormonais positivos foram recomendadas a submeter-se a terapia endócrina durante pelo menos 5 anos após a conclusão da cirurgia e da quimioterapia . Contudo, após 2 anos de terapia endócrina, o padrão de expressão das Urgências variou, e a resistência aos medicamentos ocorreu. As características de recidiva local e metástase à distância em pacientes com câncer de mama luminal B que foram reveladas neste estudo foram consistentes com a teoria das diretrizes mencionadas anteriormente e foram confirmadas por vários estudos retrospectivos .
O risco de recidiva e padrão de disseminação local no câncer de mama depende de fatores como o tratamento e o subtipo intrínseco . A recidiva local após cirurgia radical do câncer de mama é tipicamente considerada um precursor da metástase distante. Engel et al. descobriram que o risco de metástase à distância em pacientes com recorrência local pós-operatória foi 3 vezes maior em pacientes sem recorrência local pós-operatória. Entretanto, alguns estudos constataram que a recidiva local pós-operatória de câncer de mama não foi o único sinal de doença sistêmica. Segundo os indicadores prognósticos, algumas pacientes com recidiva local poderiam ser curadas. A recidiva local manifesta-se como dois cursos clínicos diferentes. Uma é quando a recidiva ocorre muitos anos após a cirurgia, o que normalmente é uma progressão lenta com um prognóstico relativamente melhor. O outro curso é a recidiva local que na verdade é considerada uma manifestação local de disseminação do tumor sistêmico, que se desenvolve rapidamente e pode ser pensada como o estágio inicial da metástase distante. Os pacientes com câncer de mama com metástases ósseas e/ou viscerais têm mais freqüentemente um prognóstico ruim, mas os pacientes com metástases ósseas únicas tendem a experimentar uma maior sobrevida a longo prazo. Este estudo descobriu que pacientes com câncer de mama luminal B apresentaram uma maior proporção de recorrência local e metástase óssea única, e tiveram um melhor prognóstico em comparação com pacientes com câncer de mama não-luminal. A recorrência local e metástase óssea única em pacientes com câncer de mama luminal B pode estar associada a padrões de resistência aos medicamentos da terapia endócrina .
HER2 expressão no câncer de mama primário tem sido comumente relatada para variar de 20 a 30% . A sobreexpressão da HER2 (2+/3+) foi encontrada em 48,57% das lesões primárias e 45,71% das recidivas locais-regionais . A positividade da HER2 foi considerada um indicador prognóstico independente da sobrevivência da paciente e está correlacionada com vários fatores prognósticos adversos no câncer de mama, incluindo aumento da ocorrência de metástases e micrometastaticose da medula óssea . Cheang et al. relataram que o índice Ki67 e o status HER2 afetaram significativamente o prognóstico e o resultado clínico de pacientes com câncer de mama luminal B . Uma comparação das características de recorrência e metástase entre pacientes com câncer de mama HER2- e HER2+ luminal B mostrou que a maioria dos casos compartilhava semelhanças, como as taxas de recorrência acumulada de 2 e 5 anos. Em nosso estudo, foi encontrada uma diferença significativa entre os dois subgrupos no que diz respeito ao local da primeira metástase distante. Em comparação com o subgrupo HER2+, a proporção de pacientes com metástase óssea foi maior no subgrupo HER2 (P = 0,023). Portanto, de acordo com o Consenso de St Gallen de 2013, a porção de pacientes com o subtipo luminal A cujo diagnóstico foi alterado para o subtipo luminal B foi caracterizada por positividade de ER, negatividade de HER2, expressão de Ki67 > 14%, e expressão de PgR < 20% .
A diferença na taxa de sobrevida do câncer de mama com recidiva e metástase não só esteve relacionada ao tratamento compreensivo subseqüente, mas também às características biológicas do próprio tumor. Lobbezoo et al. analisaram retrospectivamente 835 casos de pacientes diagnosticados com câncer de mama metastático de 2007 a 2009, e a RMS foi acompanhada. Em comparação com 24,8 meses para o subtipo HR+/HER2+, 19,8 meses para o subtipo HR-/HER2+ e 8,8 meses para o subtipo TN, a maior sobrevida foi observada para o subtipo HR+/HER2+ (mediana 34,4 meses) (P < 0,0001) . Em nosso estudo, pacientes com câncer de mama não-luminal com recidiva e metástase tiveram pior prognóstico do que as pacientes dos grupos luminal B, o que foi o caso tanto para a PFS quanto para a RMS. Curiosamente, o PFS das pacientes com câncer de mama HER2- luminal B foi melhor do que o das pacientes com câncer de mama HER2+ luminal B, mas o RMS não foi significativamente diferente. A conversa cruzada entre as vias de sinalização HER2 e ER no cancro da mama contribui para a resistência à terapia hormonal. A combinação de transtuzumabe e anastrozol produziu melhorias estatisticamente significativas na PFS, TTP, RBC e ORR em mulheres na pós-menopausa com HER2+ luminal B MBC . Em alguns pacientes com hemoglobina B luminal HER2+ ou em estudo, alguns pacientes com hemoglobina B luminal HER2+ receberam terapia de transtuzumabe, que afetou a PFS e a RMS. Este resultado sugere que se quisermos ter um impacto em termos de diminuição da mortalidade do câncer de mama precoce, devemos nos concentrar na busca de terapias adicionais para os diferentes subgrupos da doença luminal B.
Este estudo tem várias limitações. Primeiro, foi uma análise retrospectiva com um pequeno tamanho de amostra. Em segundo lugar, as diretrizes para o diagnóstico e tratamento são constantemente atualizadas, a situação econômica dos pacientes e a percepção do paciente em relação ao tratamento muitas vezes mudam, a experiência dos médicos se acumula e o tratamento de pacientes com metástase e recidiva é diferente (por exemplo, mais pacientes com HER2 + receberam terapia orientada para HER2 nos últimos anos); tudo isso pode levar a diferenças no resultado. Em terceiro lugar, em todos os pacientes com recorrência e metástase, os subtipos luminal B foram responsáveis por uma proporção muito maior do que a relatada recentemente. Além disso, pode ter havido seleção/informação potencial e viés de confusão.
Em conclusão, uma proporção maior de recidiva local e metástase óssea única foi observada em pacientes com câncer de mama luminal B em comparação com pacientes com câncer de mama não-luminal. O risco de recidiva e metástase em pacientes com câncer de mama luminal B durante um período de 2 a 5 anos e após 5 anos ainda estava presente, mas o risco em pacientes não luminal tinha obviamente diminuído durante o mesmo período. As pacientes com câncer de mama luminal B com recidiva e/ou metástase tiveram melhor prognóstico após tratamento razoável. Os padrões de recorrência e o resultado clínico das pacientes com câncer de mama luminal B de acordo com o status HER2 também foram um pouco diferentes, o que indicou que uma terapia individual precisa poderia contribuir para uma melhora no resultado clínico.