DISCUȚII
Aplicarea profilului de expresie genetică a remodelat înțelegerea noastră a biologiei cancerului mamar. Patru subtipuri moleculare intrinseci principale ale cancerului de sân (luminal A, luminal B, HER2-enriched și basal-like) au fost clasificate în ultimii 15 ani, iar fiecare dintre aceste subtipuri are caracteristici, comportamente clinice și profiluri de răspuns la tratament diferite . Cancerul de sân luminal B a fost raportat ca având o expresie mai mică a receptorilor hormonali, o expresie mai mare a markerilor de proliferare și un grad histologic mai mare decât cancerul de sân luminal A . Conform Consensului St Gallen din 2013, diagnosticul unei părți dintre pacientele cu subtipul luminal A cu prognostic slab a fost schimbat în subtipul luminal B, care a fost determinat pe baza pozitivității ER, a negativității HER2, a expresiei Ki67 > 14% și a expresiei PgR < 20% .
Subtipul luminal B este cel mai frecvent, deoarece acest tip a reprezentat aproximativ 40% din toate cancerele de sân . În mod remarcabil, studiul nostru a constatat că 48,1% (258/536) dintre pacientele cu recidivă și metastaze aveau unul dintre subtipurile luminal B. Adică, în comparație cu grupul luminal A, cancerul de sân luminal B este recunoscut printr-un comportament clinic mai agresiv și un prognostic nefavorabil . În cadrul studiului BIG (Breast International Group) 1-98, care a repartizat 8 010 paciente în patru brațe de tratament care au comparat diferite administrări secvențiale de letrozol și tamoxifen, pacientele cu niveluri mai scăzute de ER au avut o DFS mai proastă decât cele cu niveluri ridicate de ER . Într-o meta-analiză a pacientelor cu cancer de sân avansat ER-pozitiv, supraexpresia HER2 a fost identificată ca factor de risc pentru creșterea recurenței bolii . Majoritatea cancerelor luminale B pot avea o sensibilitate mai mare la chimioterapia neoadjuvantă, dar nu s-a observat nicio îmbunătățire a supraviețuirii fără boală la aceste paciente . În tumorile mamare ER-pozitive, pierderea PgR sau expresia PgR < 20% a fost identificată ca un factor de prognostic negativ .
Cu toate acestea, modelul și timpul până la recidivă la pacientele cu cancer de sân luminal B au fost diferite de cele din grupurile non-luminale din cauza terapiei endocrine cu tamoxifen sau AIs. Aceste terapii blochează legarea receptorilor hormonali la receptorii lor corespunzători sau scad formarea de estrogeni derivați de androgeni, care inhibă proliferarea tumorilor și reduc riscul de recidivă tumorală și metastaze . În acest studiu, 258 de cazuri de cancer de sân luminal B au fost comparate cu 189 de cazuri de cancer de sân neluminal și s-a constatat că vârsta mediană la diagnostic a fost mai mare (48:42) și că proporția de paciente aflate în postmenopauză a fost mai mare (120/258:70/189) la pacientele cu cancer de sân luminal B. Diferența dintre grupuri a fost semnificativă (P = 0,045). Aceste rezultate sunt similare cu cele raportate în literatura de specialitate . După o analiză suplimentară a caracteristicilor recurenței și metastazelor la pacientele cu cancer de sân luminal B, am constatat că rata incidenței cumulative la 2 ani și rata incidenței cumulative la 5 ani au fost de 29,4% (76/258) și, respectiv, 66,3% (171/258), care au fost mai mici decât ratele corespunzătoare la pacientele cu cancer de sân non-luminal. Cu toate acestea, rata de recidivă cumulată la 2-5 ani și rata de recidivă cumulată după 5 ani nu au fost mai mici la pacientele cu luminal B . Adică, riscul de recidivă și metastază la pacientele cu cancer de sân luminal B de la 2 la 5 ani și după 5 ani era încă prezent, dar riscul la pacientele cu cancer de sân neluminal a scăzut în mod evident în aceeași perioadă . Într-o analiză retrospectivă a pacientelor cu cancer de sân cu metastaze la distanță, femeile cu tumori ER-pozitive au prezentat o scădere a riscului de recidivă la distanță în primii 5 ani, dar acest efect nu a fost observat la pacientele ER-negative, care au prezentat o scădere a riscului în perioada de 5-10 ani de la diagnosticare . Conform ghidurilor NCCN din 2013 pentru cancerul de sân, pacienților cu cancer de sân care sunt receptorii hormonali pozitivi li s-a recomandat să urmeze o terapie endocrină timp de cel puțin 5 ani după finalizarea intervenției chirurgicale și a chimioterapiei . Cu toate acestea, după 2 ani de terapie endocrină, modelul de expresie a ER a variat și a apărut rezistența la medicamente. Caracteristicile recurenței locale și ale metastazelor la distanță la pacientele cu cancer de sân luminal B care au fost dezvăluite în acest studiu au fost în concordanță cu teoria ghidurilor menționate anterior și au fost confirmate de o serie de studii retrospective .
Riscursul de recurență și modelul de diseminare la fața locului în cancerul de sân depinde de factori precum tratamentul și subtipul intrinsec . Recurența locală după o intervenție chirurgicală radicală pentru cancerul de sân este considerată de obicei un precursor al metastazelor la distanță. Engel et al. au constatat că riscul de metastaze la distanță la pacientele cu recidivă locală postoperatorie a fost de 3 ori mai mare decât la pacientele fără recidivă locală postoperatorie. Cu toate acestea, unele studii au constatat că recidiva locală postoperatorie a cancerului de sân nu a fost singurul semn de boală sistemică. În funcție de indicatorii de prognostic, unele paciente cu recidivă locală ar putea fi vindecate . Recidiva locală se manifestă sub forma a două evoluții clinice diferite. Un curs este atunci când recidiva apare la mulți ani după intervenția chirurgicală, care este, de obicei, o evoluție lentă cu un prognostic relativ mai bun. Celălalt curs este cel al recidivei locale care este de fapt considerată o manifestare locală a diseminării sistemice a tumorii, care se dezvoltă rapid și poate fi considerată ca fiind stadiul inițial al metastazelor la distanță . Pacientele cu cancer de sân cu metastaze osoase și/sau viscerale au mai des un prognostic slab, dar pacientele cu o singură metastază osoasă tind să înregistreze o supraviețuire mai mare pe termen lung. Acest studiu a constatat că pacientele cu cancer de sân luminal B au prezentat o proporție mai mare de recidivă locală și metastaze osoase unice și au avut un prognostic mai bun în comparație cu pacientele cu cancer de sân neluminal. Recidiva locală și metastaza osoasă unică la pacientele cu luminal B pot fi asociate cu modelele de rezistență la medicamente ale terapiei endocrine .
ExpresiaHER2 în cancerul mamar primar a fost raportată în mod obișnuit ca fiind cuprinsă între 20 și 30% . Supraexpresia HER2 (2+/3+) a fost găsită în 48,57% din leziunile primare și 45,71% din recidivele loco-regionale . Pozitivitatea HER2 a fost considerată un indicator de prognostic independent al supraviețuirii pacienților și este corelată cu o serie de factori de prognostic negativ în cancerul de sân, inclusiv apariția crescută a metastazelor și a bolii micrometastatice a măduvei osoase . Cheang et al. au raportat că indicele Ki67 și statusul HER2 au afectat semnificativ prognosticul și rezultatul clinic al pacientelor cu cancer de sân luminal B . O comparație a caracteristicilor de recurență și metastază între pacientele cu cancere de sân luminal B HER2- și HER2+ a arătat că majoritatea cazurilor au împărtășit similitudini, cum ar fi ratele de recurență cumulative la 2 și 5 ani. În studiul nostru, s-a constatat o diferență semnificativă între cele două subgrupuri în ceea ce privește locul primei metastaze la distanță. În comparație cu subgrupul HER2+, proporția pacienților cu metastaze doar osoase a fost mai mare în subgrupul HER2-subgrup (P = 0,023). Prin urmare, în conformitate cu Consensul St Gallen din 2013, porțiunea de paciente cu subtip luminal A pentru care diagnosticul a fost schimbat în subtip luminal B a fost caracterizată de ER pozitiv, HER2 negativ, expresie Ki67 > 14% și expresie PgR < 20% .
Diferența în ceea ce privește rata de supraviețuire a cancerului de sân cu recidivă și metastaze nu a fost legată doar de tratamentul complet ulterior, ci a fost, de asemenea, legată de caracteristicile biologice ale tumorii în sine . Lobbezoo et al. au analizat retrospectiv 835 de cazuri de pacienți diagnosticați cu cancer de sân metastatic între 2007 și 2009, iar RMS au fost urmărite. Comparativ cu 24,8 luni pentru subtipul HR+/HER2-, 19,8 luni pentru subtipul HR-/HER2+ și 8,8 luni pentru subtipul TN, cea mai lungă supraviețuire a fost observată pentru subtipul HR+/HER2+ (mediana 34,4 luni) (P < 0,0001) . În studiul nostru, pacientele cu cancer de sân neluminal cu recidivă și metastaze au avut un prognostic mai slab decât pacientele din grupurile luminale B, ceea ce a fost valabil atât pentru PFS, cât și pentru MSR. În mod interesant, PFS a pacientelor cu cancer de sân HER2- luminal B a fost mai bună decât cea a pacientelor cu cancer de sân HER2+ luminal B, dar MSR nu a fost semnificativ diferită. Discuția încrucișată dintre căile de semnalizare HER2 și ER în cancerul de sân contribuie la rezistența la terapia hormonală. Combinația de trastuzumab și anastrozol a produs îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește PFS, TTP, CBR și ORR la femeile aflate în postmenopauză cu MBC HER2+ luminal B . În sau studiu, unele paciente cu MBC HER2+ luminal B au primit terapie cu trastuzumab, ceea ce a afectat PFS și MSR. Acest rezultat sugerează că, dacă dorim să avem un impact în ceea ce privește scăderea mortalității cancerului mamar precoce, ar trebui să ne concentrăm pe căutarea unor terapii suplimentare pentru diferitele subgrupuri de boală luminală B.
Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, a fost o analiză retrospectivă cu un eșantion de dimensiuni mici. În al doilea rând, ghidurile pentru diagnostic și tratament sunt actualizate în mod constant, situația economică a pacienților și percepția pacienților în ceea ce privește tratamentul se schimbă adesea, experiența medicilor se acumulează, iar tratamentul pacienților cu metastaze și recidivă este diferit (de exemplu, mai mulți pacienți HER2 + au primit terapie țintită pe HER2 în ultimii ani); toate acestea pot duce la diferențe în ceea ce privește rezultatul. În al treilea rând, la toate pacientele cu recidivă și metastaze, subtipurile luminale B au reprezentat o proporție mult mai mare decât cea care a fost raportată recent . În plus, este posibil să fi existat o potențială prejudecată de selecție/informare și de confuzie.
În concluzie, o proporție mai mare de recidivă locală și metastaze osoase unice a fost observată la pacientele cu cancer de sân luminal B în comparație cu pacientele cu cancer de sân non-luminal. Riscul de recidivă și metastază la pacientele cu cancer de sân luminal B în timpul unei perioade de 2 până la 5 ani și după 5 ani a fost încă prezent, dar riscul la pacientele non-luminale a scăzut în mod evident în aceeași perioadă. Pacientele cu cancer de sân luminal B cu recidivă sau/și metastaze au avut un prognostic mai bun după un tratament rezonabil. Tiparele de recidivă și rezultatul clinic al pacientelor cu cancer de sân luminal B în funcție de statusul HER2 au fost, de asemenea, oarecum diferite, ceea ce indică faptul că o terapie individuală precisă ar putea contribui la o îmbunătățire a rezultatului clinic.
.