INTRODUCERE

Diagnosticul de insuficiență cardiacă congestivă (CHF) – o afecțiune din ce în ce mai frecventă1 – se bazează, de obicei, pe date clinice și constatări ecocardiografice.2. Cu toate acestea, erorile în diagnosticul de ICC sunt relativ frecvente, în special în situația de îngrijire primară și în camera de urgență; într-adevăr, se consideră că între și 25% și 50% din toate diagnosticele clinice de ICC pronunțate în aceste medii sunt incorecte.3 În ultimii ani, determinarea nivelurilor de peptidă natriuretică cerebrală (BNP și fracțiunea sa N-terminală cunoscută sub numele de NT-proBNP) s-a dovedit utilă în diagnosticul de ICC. Studiile efectuate în centrele de îngrijire primară și în camerele de urgență ale spitalelor au confirmat precizia diagnostică excelentă a acestor markeri.4,5 Cu toate acestea, determinarea lor de rutină nu a fost încă adoptată pe scară largă; costul acestei proceduri și îndoielile încă neelucidate prin lucrări experimentale par a fi printre principalele motive responsabile.6-12 În ceea ce privește acestea din urmă, majoritatea studiilor efectuate în acest domeniu au fost de natură monocentrică și au implicat centre selectate și pacienți foarte omogeni – de obicei cu funcție sistolică redusă10-12 (destul de diferit de tabloul de zi cu zi al ICC observat în practica clinică). În plus, acestea oferă valori cut-off care variază foarte mult unele față de altele și care depind de severitatea dispneei suferite, de mediul de asistență medicală (camera de urgență a spitalului sau alte medii) și de vârsta pacientului. Lucrarea de față raportează un studiu privind utilitatea diagnostică a măsurării nivelurilor de NT-proBNP la o populație mai eterogenă de pacienți, adică la o populație mai asemănătoare cu cea întâlnită în practica de rutină. Studiul a implicat 12 spitale spaniole reprezentând diferite niveluri de atenție medicală. Toți pacienții s-au prezentat cu dispnee (de severitate diferită) fie la camerele de urgență ale spitalelor, fie la clinicile ambulatorii de specialitate; unii aveau funcția sistolică păstrată, alții prezentau o funcție sistolică redusă.

METODE

Subiecții studiului au fost 247 de pacienți consecutivi care s-au prezentat la camera de urgență sau la clinicile de cardiologie sau de medicină internă din 12 spitale spaniole (vezi anexa) cu dispnee de debut recent. Au fost excluși pacienții diagnosticați anterior cu insuficiență cardiacă sau cu alte probleme asociate cu dispneea (în mod normal, boli bronhopulmonare semnificative), precum și cei cu insuficiență renală (în dializă) și cei cu sindrom coronarian acut la prezentare. Pacienții incluși aparțineau cu toții claselor funcționale de dispnee II, III sau IV. Tuturor li s-au explicat obiectivele studiului și toți și-au dat consimțământul de a participa. S-a prelevat sânge de la toți pacienții pentru a determina concentrația plasmatică de NT-proBNP. Diagnosticul de ICC a fost întotdeauna pronunțat în cele din urmă de un medic specialist (care a fost întotdeauna “orb” în ceea ce privește concentrațiile de NT-proBNP detectate) atunci când au fost îndeplinite criteriile Societății Europene de Cardiologie privind simptomele clinice și rezultatele ecocardiografiei Doppler2. A fost examinat istoricul medical al fiecărui pacient și toți au fost supuși unei ecocardiografii Doppler, unui examen fizic și unei radiografii toracice înainte de a se ajunge la un astfel de diagnostic. Pentru a reduce variabilitatea diagnosticului între centre, medicii participanți au organizat o serie de întâlniri cu scopul de a omogeniza criteriile de diagnostic.

În clinicile participante, probele de sânge ale pacienților au fost prelevate între orele 08.00 și 09.00 h; pentru cei care s-au prezentat la camera de urgență, probele de sânge au fost prelevate la un moment potrivit în timpul vizitei, dar întotdeauna înainte de începerea tratamentului pentru ICC. Probele au fost centrifugate la 1500 rpm și depozitate la 80oC până la analiză. Nivelurile plasmatice de NT-proBNP (pg/mL) au fost determinate cu ajutorul unui analizor Elecsys 1010 (Roche Diagnostics).

Datele demografice, clinice, analitice și ecocardiografice au fost colectate de la fiecare pacient, introduse într-o bază de date și analizate de o companie independentă cu ajutorul software-ului SAS v. 8.02 pentru Windows.

Pacienții au fost împărțiți în 2 grupuri, cei cu dispnee datorată ICC și cei cu dispnee de origine non-cardiacă. Rezultatele pentru variabilele măsurate au fost exprimate ca medii ± deviație standard (DS). Variabilele calitative au fost comparate prin testul Χ2 și testul McNemar pentru date independente și, respectiv, împerecheate. Nivelurile NT-proBNP nu au prezentat o distribuție normală și, prin urmare, au fost comparate cu ajutorul testului Mann-Whitney sau Wilcoxon (pentru date independente și, respectiv, împerecheate). Testul Kruskal-Wallis a fost utilizat pentru a compara mai mult de 2 grupuri de date nepereche. Pentru valorile NT-proBNP în raport cu diagnosticul de ICC au fost realizate curbe ROC (Receiver operating characteristic). Precizia diagnosticului a fost determinată prin calcularea sensibilității, specificității și a puterii predictive pozitive și negative a valorilor limită ale NT-proBNP. Semnificația a fost stabilită la P

REZULTATE

Vârsta medie a pacienților a fost de 70±11 ani; 131 (57%) au fost bărbați și 116 (43%) femei. Insuficiența cardiacă congestivă a fost diagnosticată la 161 de pacienți (65%); la restul de 86 (35%), dispneea s-a datorat unei cauze non-cardiace. Dintre cei cu ICC, 44% s-au încadrat în clasa funcțională II, alți 44% s-au încadrat în clasa III, iar 12% s-au încadrat în clasa IV. Dintre cei cu dispnee de origine non-cardiacă, 89% s-au încadrat în clasa funcțională II, 8% în clasa III, iar 3% în clasa IV; cauza principală a dispneei la acești pacienți a fost boala bronhopulmonară (57 de pacienți ), urmată de anemie (10 pacienți ), anxietate (8 pacienți ), obezitate severă (7 pacienți ) și dispnee de origine multifactorială (vârstă, obezitate, sedentarism etc.) (4 pacienți ).

Diferențe în rezultatele clinice, analitice și ale examenului fizic ale pacienților cu și fără insuficiență cardiacă congestivă

Tabelul 1 prezintă caracteristicile demografice și antecedentele medicale relevante ale celor 2 grupuri de pacienți. Vârsta pacienților cu ICC a fost semnificativ mai mare, fără diferențe în ceea ce privește sexul. Prevalența factorilor de risc cardiovascular a fost similară în ambele grupuri, cu excepția unei prevalențe ușor mai mari a hiperlipidemiei la pacienții cu dispnee de origine non-cardiacă (36% față de 22%; P=.02). Tabelul 2 prezintă rezultatele examenului fizic al ambelor grupuri de pacienți. Nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește greutatea corporală, înălțimea sau tensiunea arterială. Frecvența cardiacă a fost mai mare la pacienții diagnosticați cu ICC (PPP

Tabelul 3 prezintă principalele rezultate biochimice și analitice. Nu au fost observate diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește concentrațiile de hemoglobină, de ioni serici sau de creatinină kinază, deși pacienții cu ICC au avut niveluri mai ridicate de glicemie și bilirubină și o concentrație mai mare de creatinină serică.

Figura 2. Nivelurile plasmatice medii ale BNP N-terminal și NT-proBNP la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă în funcție de fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) (peste sau sub 45%) și de prezența sau absența hipertrofiei ventriculare stângi (LVH). NS indică nesemnificativ.

Figura 3 prezintă aria sub curba ROC pentru NT-proBNP plasmatică în raport cu diagnosticul de ICC. Aria medie sub curbă a fost de 0,87±0,02 (interval de încredere de 95% , 0,82-0,91). Valoarea cut-off a NT-proBNP de 1335 pg/mL a prezentat o sensibilitate de 77%, o specificitate de 92%, o putere predictivă pozitivă de 94% și o putere predictivă negativă de 68% pentru diagnosticul de ICC. Aceasta înseamnă că 94% dintre pacienții cu dispnee care au avut o valoare a NT-proBNP de >1335 pg/mL au avut CHF, deși aproape o treime dintre cei cu valori mai mici au avut, de asemenea, CHF. Valoarea de 76 pg/mL a apărut ca o valoare cut-off cu o putere predictivă negativă foarte mare. Sensibilitatea acestei valori pentru diagnosticul de ICC a fost de 98%, specificitatea de un nivel foarte scăzut de 16%, puterea predictivă pozitivă de 70%, iar puterea predictivă negativă de 93%. Astfel, pacienții cu dispnee cu valori ale NT-proBNP de

Figură 3. Curba ROC pentru valoarea diagnostică a NT-proBNP. S indică sensibilitatea; Sp, specificitatea; PPP, puterea predictivă pozitivă; NPP, puterea predictivă negativă.

DISCUȚII

Este bine cunoscut faptul că un diagnostic de ICC pus în centrele de asistență primară și în camerele de urgență este adesea greșit – de fapt, aproximativ 25%-50% din toate diagnosticele de ICC pronunțate în astfel de medii sunt incorecte.3 Unul dintre motivele acestei situații este precizia diagnostică redusă a simptomelor, semnelor și constatărilor electrocardiografice și radiologice asociate cu ICC. Acest lucru este confirmat de rezultatele prezente. Tabelul 2 arată că au fost auzite crepitații la doar 15% dintre pacienții diagnosticați cu ICC și că un al treilea sunet cardiac a fost auzit la doar 26%. Deși aceste constatări sunt foarte specifice pentru diagnosticul de ICC (au fost auzite doar la 1% și, respectiv, 3% dintre pacienții cu dispnee de origine non-cardiacă), sensibilitatea lor este foarte scăzută. Opusul este valabil pentru constatările radiografice și electrocardiografice, care au o sensibilitate mai mare, dar o specificitate foarte scăzută. Un alt motiv pentru atât de multe diagnostice incorecte este accesul redus la echipamentul ecocardiografic în camera de urgență și în cadrul asistenței primare, împreună cu problemele de interpretare a rezultatelor. Prin urmare, este foarte important ca noi tehnici de diagnosticare fiabile, simple și accesibile să devină disponibile dacă dorim să ne îmbunătățim acuratețea diagnosticului de ICC. Una dintre aceste tehnici este determinarea BNP plasmatic și NT-proBNP. Mai multe studii au demonstrat precizia excelentă a acestor markeri biochimici în diagnosticul ICC,6-12 ceea ce a dus la includerea lor în algoritmul de diagnostic al Societății Europene de Cardiologie.2 Aceste peptide par a fi utile și în stratificarea prognostică,13,14 în selecția candidaților la transplant cardiac,15 și în monitorizarea tratamentului ICC.16 Alte studii au arătat că aceste peptide sunt importante în determinarea prognosticului pacienților care au suferit un transplant cardiac,17 în evaluarea prognostică a sindroamelor coronariene acute,18,19 și chiar în cea a stenozei aortice.20

Cu toate acestea, în ciuda dovezilor privind avantajele determinării nivelurilor BNP și NT-proBNP, acest lucru nu este practicat pe scară largă. Într-o anumită măsură, acest lucru s-ar putea datora costurilor implicate, dar o altă influență poate fi reprezentată de îndoielile și controversele care încă înconjoară rezultatele studiilor menționate mai sus. Majoritatea au fost studii efectuate într-un singur centru -de multe ori implicând unități specializate și selectate de ICC-, ceea ce, în mod firesc, ridică semne de întrebare dacă rezultatele obținute sunt aplicabile la o populație mai generală de pacienți cu ICC. În mai multe studii, de exemplu, au fost incluși doar pacienți cu disfuncție sistolică10-12 — o afecțiune care se întâlnește doar la 50%-60% dintre pacienții cu ICC.1 O altă sursă de îndoială pentru clinicianul generalist este diversitatea unităților utilizate (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 ceea ce face ca valorile cut-off să fie diferite în funcție de unitățile în care sunt exprimate (recent, s-a ajuns la un consens în privința utilizării unităților pg/mL). O altă posibilă problemă este reprezentată de variabilitatea valorilor cut-off recomandate de fiecare studiu în parte (chiar și atunci când folosesc aceleași unități); în funcție de greutatea corporală și de vârstă, nivelurile BNP și NT-proBNP pot varia pentru același grad de insuficiență cardiacă și presiune intraventriculară.10 În plus, valorile cut-off recomandate sunt mai mici atunci când aceste peptide sunt utilizate în screeningul ICC în populația generală sau în cadrul asistenței medicale primare decât în camera de urgență, atunci când este vorba de pacienți cu dispnee mai severă.6,10-12

Lucrarea de față încearcă să clarifice unele dintre aceste îndoieli, având un design multicentric care implică 12 spitale spaniole (reprezentând diferite niveluri de asistență medicală), prin implicarea pacienților care se prezintă la camerele de urgență și la clinicile de cardiologie sau de medicină internă cu dispnee de debut recent și fără o boală diagnosticată anterior care ar putea da naștere acestor simptome. Vârsta medie a populației studiate a fost de 70 de ani, aproape jumătate dintre pacienți au fost femei, severitatea dispneei a fost foarte variabilă (44% dintre pacienți se aflau în clasa funcțională II, alți 44% în clasa III, iar 12% în clasa IV), iar FEVS medie a fost aproape normală, de 49±18% (ceea ce înseamnă că o bună parte dintre pacienți aveau funcția sistolică păstrată). Prin urmare, populația studiată a fost reprezentativă pentru populația generală de pacienți cu ICC sau dispnee. În mod important, rezultatele par să confirme constatările anterioare. Nivelurile plasmatice de NT-proBNP au fost semnificativ mai mari la pacienții cu ICC decât la cei cu dispnee de origine non-cardiacă (figura 1) și au prezentat o precizie diagnostică foarte bună (aria sub curba ROC 0,87 0,02; 95% CI, 0,82-0,91) (figura 3) (figura 3). Nivelul NT-proBNP a crescut odată cu severitatea dispneei (Figura 1), confirmând rezultatele altor studii.6,10,11 Interesant este faptul că valorile NT-proBNP au fost similare la pacienții cu ICC și o FEVS de peste sau sub 45% (Figura 2). Acest lucru indică faptul că nivelurile NT-proBNP sunt utile în diagnosticul de ICC cu funcție sistolică conservată. În sprijinul acestei afirmații vine și faptul că pacienții cu un pattern diastolic ventricular afectat au avut niveluri de NT-proBNP semnificativ mai mari decât cei care aveau o funcție diastolică normală – lucru raportat și în studii anterioare.21

O altă caracteristică interesantă a studiului de față este faptul că precizia diagnosticului, deși notabilă, a fost oarecum mai mică decât cea înregistrată în alte studii care au implicat pacienți mai omogeni. În studiul de față, aria sub curba ROC a fost de 0,87±0,02, în timp ce în majoritatea altor studii aceasta a fost de peste 0,90,6-12. Valoarea optimă a cut-off-ului în studiul de față a fost de 1335 pg/mL; aceasta a fost asociată cu o putere predictivă negativă de 68%, în timp ce în alte studii această cifră a fost de >90%. Puterea predictivă pozitivă a nivelului NT-proBNP în eșantionul de față a fost foarte mare (94%). Aceasta înseamnă că, într-o populație cu caracteristicile eșantionului de față, aproape toți (94%) cei care se prezintă la camera de urgență sau în ambulatoriu cu valori ale NT-proBNP de >1335 pg/mL au ICC. Cu toate acestea, aproximativ 32% dintre pacienții cu valori mai mici au, de asemenea, ICC. Dacă se utilizează valoarea limită inferioară de 76 pg/mL, aproape 100% dintre pacienții cu valori mai mici nu ar avea ICC, deși specificitatea acestei valori limită este foarte scăzută. Într-un studiu spaniol recent care a implicat pacienți care s-au prezentat la camera de urgență cu dispnee de origine necunoscută, Pascual et al22 au găsit o arie sub curbă (0,72) mai mică decât cea din studiul de față, deși acești autori au obținut o putere predictivă negativă mai mare (92%). Cut-off-ul optim propus în acest studiu anterior a fost de 900 pg/mL.22 După cum postulează Bayés-Genís în editorialul care însoțește acest articol, determinarea nivelurilor acestor peptide ar fi de cea mai mare utilitate la pacienții cu dispnee de origine îndoielnică și cel mai puțin utilă atunci când rezultatele examenului fizic și alte constatări inițiale indică în mod clar o cauză certă a dispneei.23

CONCLUZII

Determinarea nivelurilor plasmatice de NT-proBNP este foarte importantă în diagnosticul de ICC în populația generală de pacienți cu suspiciune de ICC. Cu toate acestea, rezultatele prezente prezintă unele diferențe față de rezultatele publicate anterior care implică pacienți mai selecționați. Precizia diagnosticului, deși bună, a fost oarecum mai mică decât în studiile anterioare, iar 2 valori limită par a fi necesare, o valoare CHF rule in și o valoare CHF rule out. Rezultatele prezente arată că valoarea de cut-off optimă este mai eficientă în ceea ce privește confirmarea diagnosticului de ICC (putere predictivă pozitivă foarte mare) decât pentru excluderea acestuia (putere predictivă negativă mai mică, opusă celei raportate în studiile anterioare). Faptul că mai mult de jumătate dintre pacienții din eșantionul de față au avut o FEVS de 45% sau mai mare (adică majoritatea populației diagnosticate cu ICC avea funcția sistolică păstrată) poate să fi influențat rezultatele prezente; studii recente indică faptul că peptidele natriuretice sunt asociate cu diametre ventriculare crescute.24 Prin urmare, ar putea fi necesar să se studieze valoarea diagnostică a determinării nivelurilor de NT-proBNP la pacienții cu ICC cu funcție sistolică conservată și redusă.

Principala limitare a prezentului studiu este că dimensiunea eșantionului nu a permis efectuarea unei analize a diferitelor grupe de vârstă – iar valorile cut-off pot varia în funcție de vârsta pacientului.25 Nici pacienții cu dispnee severă care s-au prezentat la camera de urgență nu au putut fi separați de cei cu dispnee mai puțin severă care s-au prezentat în ambulatoriu. În plus, nu a putut fi studiat efectul greutății corporale26 asupra rezultatelor. Cu toate acestea, rezultatele confirmă utilitatea diagnostică a determinării nivelurilor NT-proBNP la pacienții neselectați suspectați de a suferi de ICC. Determinarea acestor markeri ar trebui să fie inclusă în evaluarea globală a acestor pacienți, așa cum se indică în ghidurile recente publicate de Societatea Europeană de Cardiologie.2

APENDIX. CENTRELE ȘI CERCETĂTORII PARTICIPANTE

Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Spitalul Universitar din Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Spitalul Reina Sofía (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Spitalul San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Spitalul Clinic Universitar din Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Spitalul Vall d’Hebron (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Spitalul Virgen del Rocío (Sevilla): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Spitalul din Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Spitalul Miguel Servet (Zaragoza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Spitalul General Universitar din Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Spitalul Clinic din Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Spitalul Fundación Alcorcón (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.

*Anexa conține o listă a tuturor cercetătorilor spanioli din cadrul studiului Muticenter NT-proBNP-IC și a spitalelor participante.

Acestă lucrare a fost finanțată parțial printr-un grant de la Roche Diagnostics.

.