Resumen e introducción

Abstracto

Objetivo-La insulina glargina (Lantus) es un análogo de la insulina de acción prolongada con mayor estabilidad y duración de acción que la insulina humana regular. La larga duración de acción y la menor incidencia de hipoglucemia proporcionan ventajas potenciales para su uso en el embarazo. Sin embargo, no se ha estudiado la farmacocinética placentaria de la insulina glargina. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue determinar si la insulina glargina atraviesa la placenta humana utilizando la técnica del lóbulo placentario perfundido.
Diseño y métodos de la investigación-Se obtuvieron placentas con consentimiento informado después de un parto por cesárea electivo de embarazos a término no complicados. Se añadió insulina glargina, a una concentración terapéutica de 150 pmol/l (20 μU/ml) a la circulación materna. Se realizaron experimentos adicionales con concentraciones de insulina glargina 1.000 veces superiores a los niveles terapéuticos (150, 225 y 300 nmol/l). Se realizó una perfusión posterior en la que el circuito materno permaneció abierto y se infundió continuamente insulina glargina a 150 pmol/l para confirmar los resultados. La aparición de insulina glargina en la circulación fetal se analizó mediante un inmunoensayo de quimioluminiscencia.
Resultados-Los resultados de las perfusiones realizadas a concentraciones terapéuticas (150 pmol/l) de insulina glargina no mostraron insulina glargina detectable en el circuito fetal. Después de la perfusión con concentraciones muy altas de insulina glargina de 150, 225 y 300 nmol/l, la tasa de transferencia se mantuvo baja en 0,079 ± 0,01, 0,14 y 0,064 pmol – min-1 – g de tejido-1, respectivamente.
Conclusiones-La insulina glargina, cuando se utiliza a concentraciones terapéuticas, no es probable que atraviese la placenta.

Introducción

Actualmente se dispone de varios nuevos análogos de la insulina de acción prolongada, como la glargina y el detemir, para el tratamiento de la diabetes. Estas insulinas de acción prolongada tienen la ventaja de una semivida de eliminación muy larga (24 h), lo que evita un pico en las concentraciones de insulina. La ausencia de un pico con el uso de estos análogos de la insulina ha conducido a una menor incidencia de hipoglucemia sintomática, global y nocturna en pacientes con diabetes de tipo 1. Además, estos análogos se utilizan cada vez más en pacientes con diabetes de tipo 2, a los que proporcionan un mejor control glucémico y reducen la hipoglucemia. Con el aumento de su uso, es posible que un mayor número de mujeres con diabetes se queden embarazadas mientras toman estas insulinas o descubran que están tomando estas insulinas mientras planean un embarazo. Estas insulinas pueden ser especialmente útiles en el embarazo porque un control glucémico estricto durante la gestación disminuye el riesgo de complicaciones maternas y fetales y atenúa su gravedad. Sin embargo, los estudios han demostrado que la hipoglucemia grave suele ser una consecuencia de los intentos de lograr un control glucémico estricto en el embarazo. El uso de estos análogos de la insulina ayudaría a las pacientes a conseguir un excelente control glucémico sin el riesgo de hipoglucemia materna.

La insulina glargina (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) es un análogo de la insulina de acción prolongada que difiere de la insulina humana normal por la adición de dos moléculas de arginina al extremo COOH de la cadena β y la sustitución del ácido aspártico por glicina en la posición A21. Estos cambios moleculares hacen que el fármaco se precipite tras la inyección subcutánea, aumentando la estabilidad y la duración de la acción.

Se cree que la insulina no atraviesa la barrera placentaria debido a su gran tamaño molecular. Sin embargo, se ha demostrado que la insulina de vacuno/porcino atraviesa la placenta a través de la formación de complejos insulina-anticuerpo, lo que provoca macrosomía fetal a pesar de un excelente control glucémico. Mientras que la captación de insulina en los compartimentos celulares se produce principalmente por endocitosis mediada por receptores, existen otros mecanismos que pueden permitir su transferencia a través de las membranas biológicas, como la pinocitosis y la participación de transportadores de membrana. Las posibles consecuencias de la transferencia transplacentaria de análogos de la insulina, como la insulina glargina, incluyen teratogenicidad, inmunogenicidad y mitogenicidad. En concreto, se ha demostrado que las modificaciones estructurales de la insulina provocan una afinidad alterada por el receptor de la insulina y del IGF-1. Aunque las pruebas hasta la fecha son contradictorias, un estudio demostró que la glargina tiene una afinidad de seis a ocho veces mayor por el receptor de IGF-1 en la línea celular de osteosarcoma Saos/B10. Existe la preocupación de que estas propiedades promotoras del crecimiento puedan provocar un aumento del crecimiento fetal y otros efectos mitógenos si la insulina atraviesa la placenta. Es bien sabido que un excelente control de la glucosa a lo largo del embarazo, minimizando al mismo tiempo la hipoglucemia materna, es esencial para el tratamiento seguro y eficaz de las mujeres con diabetes en el embarazo. Por lo tanto, es necesario abordar los problemas de exposición y seguridad del feto con la introducción de análogos de insulina nuevos y potencialmente beneficiosos, como la insulina glargina, para su uso en el embarazo. Aunque existen algunos informes de casos y series de casos que describen a pacientes que han pasado por un embarazo utilizando glargina, no hay estudios hasta la fecha que hayan analizado la farmacocinética placentaria de la glargina. El objetivo del presente estudio fue examinar si la insulina glargina atraviesa la placenta hacia la circulación fetal utilizando la técnica ex vivo de perfusión del lóbulo placentario humano.