Sammanfattning och introduktion

Abstract

Syfte – Insulin glargin (Lantus) är en insulinanalog med förlängd verkningstid och större stabilitet och verkningstid än vanligt humaninsulin. Den långa verkningstiden och den minskade förekomsten av hypoglykemi ger potentiella fördelar för dess användning under graviditet. Den placentala farmakokinetiken för insulin glargin har dock inte studerats. Syftet med denna studie var därför att fastställa om insulin glargin passerar den humana placentan med hjälp av tekniken för humana perfunderade placentalobuli.
Forskningens uppläggning och metoder-Placenta erhölls med informerat samtycke efter elektiv kejsarsnittsförlossning av okomplicerade terminsgraviditeter. Insulin glargin i en terapeutisk koncentration på 150 pmol/l (20 μU/ml) tillsattes till den maternella cirkulationen. Ytterligare experiment genomfördes med koncentrationer av insulin glargin som var 1 000 gånger högre än de terapeutiska nivåerna (150, 225 och 300 nmol/l). En efterföljande perfusion där den maternella cirkulationen förblev öppen och insulin glargin kontinuerligt infunderades med 150 pmol/l genomfördes för ytterligare bekräftelse av resultaten. Förekomsten av insulin glargin i den fetala cirkulationen analyserades med en kemiluminiscensimmunoassay.
Resultat-resultat-resultat från perfusioner som utförts vid terapeutiska koncentrationer (150 pmol/l) av insulin glargin visade inget påvisbart insulin glargin i den fetala cirkulationen. Efter perfusion med mycket höga koncentrationer av insulin glargin på 150, 225 och 300 nmol/l förblev överföringshastigheten låg på 0,079 ± 0,01, 0,14 respektive 0,064 pmol – min-1 – g vävnad-1.
Slutsatser-Insulin glargin, när det används vid terapeutiska koncentrationer, är inte troligt att det passerar placenta.

Introduktion

Flera nya långverkande insulinanaloger, såsom glargin och detemir, är för närvarande tillgängliga för behandling av diabetes. Dessa långverkande insuliner har fördelen av en mycket lång elimineringshalveringstid (24 timmar), vilket gör att man undviker en topp i insulinkoncentrationerna. Avsaknaden av en topp vid användning av dessa insulinanaloger har lett till minskad förekomst av symtomatisk, total och nattlig hypoglykemi hos patienter med typ 1-diabetes. Dessutom används dessa analoger i allt större utsträckning hos patienter med typ 2-diabetes, för vilka de ger förbättrad glykemisk kontroll och minskad hypoglykemi. I och med den ökade användningen kan det hända att fler kvinnor med diabetes blir gravida när de tar dessa insuliner eller upptäcker att de tar dessa insuliner när de planerar en graviditet. Sådana insuliner kan vara särskilt användbara under graviditeten eftersom en noggrann glykemisk kontroll under graviditeten minskar risken för komplikationer hos modern och fostret och mildrar deras allvarlighetsgrad. Studier har dock visat att allvarlig hypoglykemi ofta är en följd av försök att uppnå noggrann glykemisk kontroll under graviditeten. Användning av dessa insulinanaloger skulle hjälpa patienterna att uppnå utmärkt glykemisk kontroll utan risk för maternell hypoglykemi.

Insulin glargin (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) är en långtidsverkande insulinanalog som skiljer sig från vanligt humant insulin genom tillsats av två argininmolekyler till β-kedjans COOH-terminus och utbyte av asparaginsyra mot glycin i position A21. Dessa molekylära förändringar gör att läkemedlet fäller ut vid subkutan injektion, vilket ökar stabiliteten och verkningstiden.

Det antas att insulin inte passerar placentabarriären på grund av dess stora molekylära storlek. Det har emellertid visat sig att insulin från nötkött/griskött passerar placenta via bildandet av insulin-antikroppskomplex, vilket leder till fetal makrosomi trots utmärkt glykemisk kontroll. Upptaget av insulin i cellutrymmen sker huvudsakligen genom receptormedierad endocytos, men det finns andra mekanismer som kan möjliggöra överföring av insulin genom biologiska membraner, t.ex. pinocytos och inblandning av membrantransportörer. De möjliga konsekvenserna av transplacental överföring av insulinanaloger, t.ex. insulin glargin, omfattar teratogenicitet, immunogenicitet och mitogenicitet. Det har visat sig att strukturella modifieringar av insulin orsakar ändrad affinitet för insulin- och IGF-1-receptorn. Även om bevisen hittills är motstridiga har en studie visat att glargin har en sex- till åttafaldigt ökad affinitet för IGF-1-receptorn i osteosarkomcellinjen Saos/B10. Det finns farhågor om att sådana tillväxtfrämjande egenskaper kan leda till ökad fostertillväxt och andra mitogena effekter om insulin passerar placenta. Det är väl känt att utmärkt glukoskontroll under hela graviditeten samtidigt som mammans hypoglykemi minimeras är viktigt för en säker och effektiv behandling av kvinnor med diabetes under graviditeten. Följaktligen finns det ett behov av att ta itu med frågorna om exponering och säkerhet för foster i samband med införandet av nya och potentiellt fördelaktiga insulinanaloger, t.ex. insulin glargin, för användning under graviditet. Även om det finns några fallrapporter och fallserier som beskriver patienter som har genomgått en graviditet med glargin, finns det hittills inga studier som har undersökt glargins farmakokinetik för placenta. Syftet med denna studie var att undersöka om insulin glargin passerar placentan till fostrets cirkulation med hjälp av ex vivo-tekniken med perfusion av humana placentalobuli.