14.18.6.5.2 Lymfom

Musstammar skiljer sig åt när det gäller känslighet för både spontant uppkomna och cancerinducerade lymfom och leukemier. AKR/J-, C58/J- och HRS/J-möss har t.ex. en hög incidens av spontant uppkomna tymiska lymfom. AKR/J-, HRS/J- och DBA/2-möss har en hög incidens av tymiska lymfom som inducerats av N-metyl-N-nitrosourea (MNU) (Richie et al. 1996), medan de flesta andra undersökta stammar är resistenta mot MNU-inducerade tumörer. Observationen att C58/J-möss har en hög incidens av spontana lymfom och en låg incidens av MNU-inducerade tumörer, medan DBA/2-möss har en låg incidens av spontana lymfom och en hög incidens av MNU-inducerade lymfom tyder på att åtminstone vissa gener som modifierar mottagligheten för spontan lymfomagenes skiljer sig från dem som modifierar mottagligheten för cancerinducerade lymfom.

Musstammar som har en hög incidens av spontana lymfom har ärvt specifika endogena (germina) ekotropa och icke-ekotropa provirala sekvenser av murint leukemivirus (MuLV) samt specifika alleler av starkt penetrerande gener (t.ex. Rmcf, Fv1) som är involverade i MuLV-infektion och proviral integration i genomet. Studier tyder på att gener med låg penetrering också påverkar känsligheten för spontan lymfomagenes (tabell 2) (Chen och Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Dessa loci påverkar tumörincidensen, medelåldern för tumördebut och lymfomtypen (T- eller B-celler). Intressant nog har Foxn1nu förknippats med latenstid för tymiska lymfom där AKR/Ms.nu/+-möss utvecklar tumörer snabbare än AKR/Ms-möss av vildtyp (Shisa et al. 1986).

Flera grupper har kartlagt genetiska loci som modifierar mottagligheten för kemiskt- och bestrålningsinducerade lymfom. Som nämnts ovan har AKR/J- och DBA/2-möss en hög förekomst av MNU-inducerade tumörer, medan de flesta andra stammar är resistenta (Richie et al. 1996). Studier har visat att endogena MuLVs som är förknippade med spontan lymfomagenes inte spelar någon roll för MNU-inducerade T-cellstumörer hos AKR-möss (Richie et al. 1991). Studier av genetiska korsningar av känsliga AKR-möss med resistenta C57L-möss resulterade i kartläggning av två loci, Tlag1 och Tlag2, som modifierar känsligheten för MNU-induktion av tymiska lymfom (Angel och Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 kartläggs till den centrala regionen av chr 7 och arv av C57L-allelen resulterade i minskad känslighet för MNU. Tlag2 kartlägger den centrala regionen i chr 4 och arv av C57L-allelen resulterar i ökad känslighet för MNU. Dessa två loci verkar samarbeta för att bestämma känsligheten för MNU (Angel och Richie 2002). Som beskrivs nedan kartlade Kominami och medarbetare ett locus som ändrar känsligheten för MNU i korsningar av BALB/c-möss med MSM-möss till samma kromosomala region som Tlag2 och författarna identifierade en kandidatgen för detta locus.

Wielowieyski et al. (1999) kartlade ytterligare ett locus för MNU-känslighet, Tli1, genom att använda en korsning av AKR-möss med resistenta BALB/c-möss. Lokusets kartläggning avgränsades till ett område på cirka 10 cM på chr 1 med hjälp av en BALB.Tli1akr-kongenisk stam. Nedärvning av AKR-allelen resulterade i ökad känslighet för MNU-induktion av T-cellstumörer. Författarna noterade att Tlag1 inte segregerade i denna F2-population (Wielowieyski et al. 1999).

Loci som modifierar känsligheten för lymfom som induceras av andra nitrooureaföreningar har identifierats. Två loci som modifierar känsligheten för ENU-inducerade lymfom, Elyms1 och Elyms2 (tabell 2), kartlades med hjälp av en helgenomisk länkningsdifferensanalys av 20 inavlade musstammar (Fenske et al. 2006). Dessutom identifierades två loci som modifierar känsligheten för induktion av T-cellstumörer med N-propyl-N-nitrosourea (PNU) hos råttan med hjälp av korsningar av känsliga F344-råttor och resistenta Long-Evans-råttor (LE) (Shisa och Hiai 1985). Tls1 kartlades distalt från genen för albino-pälsfärg (Tyr) på chr 1 hos råttan, som är homolog till den region på musens chr 7 där Tlag1 kartlades (Angel et al. 1993). Även om de gener som ligger till grund för dessa loci inte har identifierats är det möjligt att samma gen modifierar känsligheten för MNU-inducerade lymfom hos musen och PNU-inducerade lymfom hos råttan. Även om en plats på kartan inte bestämdes, förutspåddes ett andra locus, Tls2, som påverkade latenstiden för tymiska lymfom (Shisa och Hiai 1985). Ytterligare PNU-känslighetsloci kartlades i LEXF RI-stammar som utvecklats från LE- och F344-råttstammar (Lu et al. 1999).

Fraktionerade doser av x-strålning (FXI) kan orsaka leukemi hos mottagliga musstammar. Meruele och kollegor genomförde tidiga studier om genetiken för känslighet för FXI-inducerade lymfom. Tre loci, Ril1, Ril2 och Ril3, kartlades ursprungligen till krs 2, 1 respektive 4 med hjälp av (A/J ×C57BL/10)F2-möss (Meruelo et al. 1981). Den kromosomala tilldelningen av dessa tre loci är oklar. I en senare rapport ändrade Meruelo et al. (1983) den kromosomala tilldelningen av Ril2 och Ril3. Dessutom kopplade en analys av FXI-induktion av tymiska lymfom i BXD RI-stammar Ril1 till det mindre histokompatibilitetslocus H30 (Meruelo et al. 1983) och denna koppling bekräftades i C57BL/6-möss som var kongena för BALB/c-allelen av H30 (Meruelo et al. 1983). H30, liksom flera andra markörer som användes i den ursprungliga kartläggningen av Ril1, har nu kartlagts till kr 15 i stället för kr 2, vilket tyder på att Ril1 också kartläggs till kr 15. Intressant nog var C57BL/10-möss som var kongena för H3 till A-regionen i chr 2 mer mottagliga för lymfominduktion av strålningsleukemiviruset RadLV än C57BL/10-vildtypmöss, medan de två stammarna var lika mottagliga för FXI-inducerade lymfom (Meruelo et al. 1983). Dessa data tyder på att olika gener som mappas till chr 2 modifierar känsligheten för FXI- och RadLV-inducerade lymfom.

Tre loci som modifierar känsligheten för FXI-inducerade lymfom mappades till chr 2, 4 och 5 i korsningar av mottagliga BALB/c-möss med resistenta MSM-möss (Saito et al. 2001). Analyser av BALB/c-möss som är kongena för regioner av chr 4 eller 5 som har introgresserats från MSM bekräftade kopplingen av gener som ändrar känsligheten för FXI-inducerade lymfom till D4Mit12 på chr 4 och D5Mit7 på chr 5. Dessa loci betecknades som Thyls respektive Thyls2 (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Vidare visade Kominami och medarbetare att känslighet för MNU-inducerade lymfom också kartlades till Thyls locus där BALB/c-allelen gav känslighet (Sato et al. 2003). Som nämnts ovan har Tlag2, som ändrar känsligheten för MNU-inducerade lymfom i korsningar av AKR-möss med C57L-möss, visat sig kartlägga samma region av chr 4 som Thyls. Dessa observationer tyder på att samma gen kan modifiera känsligheten för både MNU- och FXI-inducerade lymfom. Nyligen genomförda studier har identifierat den metallresponsiva transkriptionsfaktorn Mtf1 som en bra kandidat för den gen som ligger till grund för effekterna av Tlag2 och Thyls på känsligheten för MNU- och FXI-induktion av lymfom (Tamura et al. 2005). En aminosyravariant som påverkar metallsvaret identifierades i Mtf1-genen och metallsvaret korrelerar med MNU-känslighet hos AKR-, MSM-, C57L- och BALB/c-möss.

Andra modifierare av känslighet för FXI-inducerade lymfom har kartlagts i andra genetiska studier. Dessa inkluderar Lyr, Ritls och Tlyr1 (tabell 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Dessutom har sju loci (Ramls1, Ramls2 och Raml1-5) som ändrar den strålningsinducerade känsligheten för akut myeloisk leukemi kartlagts (tabell 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).