KentuckyEdit
U.S. Route 42 börjar i Louisville, Kentucky, och går i nordöstlig riktning genom Prospect på gränsen mellan Oldham County och Jefferson County. Härifrån är US 42 en tvåfilig väg som passerar genom de norra Kentuckys kullar parallellt mellan Interstate 71 och Ohiofloden. Därefter passerar den genom Goshen och North Oldham High School, som ligger på dess norra sida. US 42 fortsätter genom Oldham County in i Trimble County. I Bedford korsar US 42 US 421 och löper parallellt genom centrum. Vägen som fortfarande går i nordostlig riktning korsar Carroll County innan den korsar Kentucky River och kommer in i Carrollton. US 42 följer nordost längs Ohioflodens södra strand och passerar Markland Lock and Dam och KY 1039 Markland Dam Bridge som förbinder Kentucky Speedway med Indiana. På väg österut följer US 42 Ohiofloden och passerar Warsaw, Gallatin County, cirka 8,0 km innan den korsar US 127 och börjar en utökad parallell trafik. US 127 går söderut mot Glencoe, Owenton och så småningom Frankfort.
Från korsningen med US 127 svänger US 42 bort från Ohioflodens strand. US 42 kommer in i Boone County cirka 3,62 km innan den korsar den västra ändstationen för Kentucky Route 14 (KY 14). Om man fortsätter norrut korsar US 42-127 efter cirka 9,7 km Beaver Road KY 338 och skapar en parallell korsning mellan US 127 och KY 338: när man åker norrut kör man österut på US 42, norrut på US 127 och söderut på Kentucky 338. Detta fortsätter i mindre än en mil tills den korsar Richwood Pike där KY 338 delar sig och fortsätter söderut.
Fortsätter man norrut i flera mil korsar US 42-127 KY 536 (Mount Zion Road). Före KY 536 ligger Ryle High School på vägens västra sida. Strax söder om Ryle övergår US 42 från en tvåfilig landsväg till en femfilig väg. US 42 passerar Union innan den fortsätter mot nordost med US 127. Efter ett par kilometer korsar den Interstate 71/Interstate 75. Vid infarten till Florence korsar US 42 KY 842 och KY 237. I Florence går US 25 Dixie Highway ihop med US 42-127 som får namnet Dixie Highway. Efter att ha korsat Elsmere för en kort stund kommer vägen in i Erlanger. US 42 blir nästan helt och hållet en kommersiell väg under hela dess längd i Erlanger. Innan US 42 lämnar Erlanger blir den smalare och mer trafikerad efter att den korsar KY 236.
US 42 är främst en kommersiell väg innan den korsar under I-275 och fortsätter att återigen bli en nästan renodlad bostadsväg med några få undantag när den går norrut. Vägen korsar KY 1303 (Turkeyfoot Road) norra ändhållplatsen. Crestview Hills centrum ligger strax söder om I-275 på vägens östra sida, mellan Dixie Highway och Turkeyfoot Road. Dixie Heights High School ligger mindre än en mil längre ner på vägen på den västra sidan. Två korsningar senare förenas US 42 med KY 371 i ungefär 150 meter (500 fot). Efter att ha korsat I-71/I-75 igen går vägen i nordostlig riktning nära parallellt med I-71/I-75. När den går norrut börjar US 42 mestadels som en bostadsväg och övergår mer och mer till att bli en kommersiell väg.
När den slingrar sig ner från förorterna till Covington byter motorvägen namn från Dixie Highway till Pike Street innan den korsar I-71/I-75 igen. US 25-42-127 svänger till vänster på Main St på väg norrut och korsar KY 8. US 42 korsar Ohio från Covington på Clay Wade Bailey Bridge, tillsammans med US 25 och US 127.
OhioEdit
US 42 korsar Ohio från Covington på Clay Wade Bailey Bridge, tillsammans med US 127, till Cincinnati, Hamilton County. I Ohio klassificeras sträckan som 59,3 % landsbygd och 40,7 % stad med endast 1,8 km kodad som motorväg (medan den löper parallellt med US 23 i Delaware) av totalt 389,1 km. På väg mot nordost från Cincinnati går US 42 parallellt mellan I-71 och I-75 och korsar I-275 innan den lämnar Hamilton County. US 42 fortsätter genom Butler, Warren, Greene, Clark, Madison, Union, Delaware, Morrow, Richland, Ashland, Wayne och Medina County innan den når sin slutstation i Cleveland, Cuyahoga County. Rutten går knappt in i Butler och Wayne counties med cirka 4,8 km i vart och ett av dem.
Den del av US 42 som ligger i Warren County mellan Lebanon och Waynesville har beteckningen “Sergeant Brian Dulle Memorial Highway”, för att hedra en sheriffsassistent i Warren County som den 10 maj 2011 blev påkörd och dödad längs US 42 av en stulen bil, när han höll på att lägga ut stopppinnar för att fånga föraren.
Korsningen med Spring Valley-Paintersville Road i Spring Valley Township, Greene County nära byn Spring Valley har varit platsen för ett flertal olyckor där man inte har lyckats köra på vägen, inklusive en dubbel dödsolycka 2017. I oktober 2018 meddelade Ohio Department of Transportation att man skulle omvandla korsningen till en “basic RCUT”, vilket skulle innebära att man lägger till en median och ersätter alla vänstersvängar med högersvängar med höger in/höger ut-svängar och U-svängar i medianen. Projektet förväntas kosta cirka 1,2 miljoner dollar och påbörjas i slutet av 2020.
I Xenia byggdes korsningen US 42 (North Columbus Street) och East Church Street, där US 42 tidigare fortsatte i en besvärlig vinkel, om till en rondell den 12 juni 2020, till en kostnad av cirka 1,1 miljoner dollar. Efter att ha lämnat Xenia är de större städerna längs vägen London, Delaware, Mansfield, Ashland och Medina innan de når storstadsområdet Cleveland. I London korsas US 42 med I-70. Förutom en kort samkörning i vardera änden finns i Delaware de enda andra två samkörningarna med amerikanska vägar. När US 42 kommer in i Delaware från söder löper den parallellt med US 23 i Delaware fram till korsningen med US 36 som den följer österut i cirka 0,40 km innan den vänder tillbaka mot norr. Den 1,8 km långa sammanflödet med US 23 är den enda sträckan av US 42 som kategoriseras som en motorväg i Ohio.
Vid in i Cuyahoga County vid Strongsville korsar US 42 I-80, Ohio Turnpike, och fortsätter genom Middleburg Heights, Parma Heights och Parma på väg in i Cleveland och är lokalt känd som Pearl Road. US 42 fortsätter norrut och korsar I-71 och närliggande avfarter till I-90. Vägen är en del av Ohio & Erie Canalway Scenic Byway medan den fortsätter norrut på West 25th. Vid denna punkt på vägen är vägen ett affärsdistrikt som omges av varierande företag och invånare i stadsdelen Ohio City. Längs denna sträcka av vägen finns många historiska byggnader, bland annat West Side Market. Den sista sträckan av US 42 är en samkörning med US 6.
Den östra/norra änden av US 42 finner sin slutstation i korsningen mellan Superior Avenue och Ontario Street mitt på Public Square i centrala Cleveland. Denna korsning är också den västra ändpunkten för US 322 som kommer österifrån på Superior samt de västra ändpunkterna för US 422, Ohio State Route 14 (SR 14) och SR 87 och den norra ändpunkten för SR 8 som kommer söderifrån på Ontario.