• kronisk njursjukdom
• urinsyra
• allopurinol
• febuxostat
• epidemiologi och resultat
• riskfaktorer

Högre cirkulerande nivåer av urinsyra är associerade med ny och progressiv CKD (1⇓-3). Som en modifierbar metabolit är urinsyra ett potentiellt mål för interventioner för att bromsa CKD. Läkemedel, kost och andra livsstilsmetoder används regelbundet i praktiken för att sänka urinsyran hos patienter med gikt och skulle lätt kunna överföras till CKD-vård. Fördelen med att behandla hyperurikemi för att bromsa CKD har dock diskuterats. I den senaste kliniska riktlinjen för klinisk praxis för utvärdering och behandling av kronisk njursjukdom (Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) drogs slutsatsen att det fanns “otillräckliga bevis för att stödja eller motbevisa användningen av medel för att sänka urinsyrakoncentrationerna i serum” som en strategi för att bromsa CKD (www.kdigo.org). Sedan dess har fältet efterlyst mer rigorösa bevis från prövningar för att avgöra om urinsyra bör vara ett mål för behandlingen (1). Nyligen publicerade New England Journal of Medicine två randomiserade kontrollerade studier med fokus på sänkning av urinsyra med allopurinol för att bromsa CKD, vilket bidrar till att lösa denna osäkerhet (4,5). Detta perspektiv kommer kortfattat att granska bevis som kopplar samman urinsyra och CKD-progression och överväga bredare lärdomar för området.

Urinsyra produceras från purinnukleotidmetabolismen. Människor saknar det viktigaste kataboliska enzymet som bryter ner urinsyra, varför cirkulerande nivåer styrs av produktions- och utsöndringshastigheter. Urinsyra produceras i större utsträckning hos patienter med högt intag av purin, alkohol och fruktos i kosten. Utsöndringen är beroende av njurfunktionen, vilket resulterar i en stark korrelation med fallande GFR (2). Insulinresistens och metaboliskt syndrom, diuretika och volymkontraktion ökar alla njurreabsorptionen och höjer nivåerna. Sammanfattningsvis påverkas urinsyranivåerna av olika faktorer, bland annat kost, insulinresistens/metaboliskt syndrom, njurfunktion, volymstatus, läkemedel och genetisk variation i njurtransportörer, som var och en av dessa faktorer kan förvirra observationsstudier (1).

Grundläggande studier har definierat potentiella vägar som kopplar urinsyra till CKD. Mekanismerna omfattar endoteldysfunktion, aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet och oxidativ stress (1). Flera försök med intermediära utfall kastar dock tvivel på relevansen av denna fysiologi hos patienterna. I en studie (n=149) ledde en halvering av serumurinsyran med allopurinol eller probenecid inte till någon förbättring av endotelfunktionen eller minskning av aktiveringen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet efter åtta veckor (6,7). Vidare försvagas sambanden mellan urinsyra och CKD-progression i kohorter med CKD avsevärt när man justerar för GFR (2). I kohorter utan CKD vid baslinjen kvarstod associationerna med nytillkommen CKD ofta blygsamt trots justering av GFR (3).

Många observationsstudier inom CKD-epidemiologi utvärderar multivariabelt justerade associationer mellan biomarkörer och utfall och har inte använt sig av striktare design för kausal inferens som skulle kunna göra det lättare att välja ut kandidater för kliniska prövningar, t.ex. mendiliansk randomisering. Studier med mendelsk randomisering kan minska bias i epidemiologiska studier genom att fungera som “instrument”. I dessa studier isolerar forskarna den variation i en egenskap som är rent genetiskt betingad. När man utvärderar obesläktade individer med samma förfäders bakgrund sorterar generna oberoende av varandra och är inte relaterade till miljörelaterade störfaktorer som kost eller kroppssammansättning. Flera stora studier med mendelsk randomisering har genomförts för att utvärdera urinsyra och CKD. I en studie, där man använde data från >400 000 deltagare och 26 enskilda nukleotidvarianter som påverkar urinsyranivåerna, fanns det till exempel inget kausalt samband mellan urinsyra och förekomst av CKD eller GFR (8). Detta trots att man replikerade kända kausala samband med gikt.

De mest definitiva resultaten som vägleder praxis erhålls från kliniska prövningar. År 2010 studerade Goicoechea et al. (9) allopurinols roll för att förebygga CKD, kardiovaskulära och dödliga händelser och för att bromsa progressionen under en mediantid på 2 år hos 113 deltagare. De visade en minskning av antalet händelser, men den extremt lilla urvalsstorleken och det låga antalet händelser krävde en bekräftelse i större studier på flera platser. Nyligen publicerade New England Journal of Medicine resultaten av två större, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar som utvärderade effekten av urinsyrasänkning med hjälp av allopurinol på utvecklingen av CKD. I Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Trial (n=530) testades allopurinol hos patienter med typ 1-diabetes och relativt tidig, men högrisk, njursjukdom (genomsnittlig GFR på cirka 70 ml/min per 1,73 m2) (4). Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) inkluderade deltagare med diabetisk och icke-diabetisk CKD men lägre GFR i utgångsläget (medelvärde på cirka 30 ml/min per 1,73 m2) (5). Båda studierna genomfördes på flera platser och rekryterade högriskpopulationer med antingen albuminuri eller tecken på snabb försämring av njurfunktionen (>3 ml/min per 1,73 m2 per år minskning före rekrytering). I båda prövningarna var minskningen av GFR betydelsefull under prövningen (cirka -2,5 respektive -3,3 ml/min per 1,73 m2 per år). Detta är viktigt eftersom det tyder på att de studerade patienterna var de hos vilka det var starkt motiverat att bromsa CKD-progressionen farmakologiskt. Båda prövningarna visade också övertygande bevis för att läkemedlet påverkade den terapeutiska målvägen, och i båda prövningarna uppnåddes en stark och ihållande minskning av urinsyra i behandlingsarmen jämfört med kontrollen (2-3 mg/dl). Deltagarna i CKD-FIX hade i genomsnitt högre urinsyra vid baslinjen (medelvärde 8,2 mg/dl) jämfört med PERL (medelvärde 6,1 mg/dl). Trots att man studerade rätt populationer med ett läkemedel som på ett meningsfullt sätt påverkade målet visade båda prövningarna övertygande negativa resultat, med praktiskt taget ingen skillnad i förlusten av GFR under uppföljningen i allopurinol jämfört med kontroll i någon av prövningarna. Även om båda försöken fortfarande var relativt små var den uppskattade skillnaden i GFR mellan grupperna så liten att försök som är två till tre gånger större skulle vara högst osannolika att ändra resultaten.

Både PERL och CKD-FIX studerade allopurinol. I en nyligen genomförd klinisk studie på 443 patienter med CKD stadium G3, Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), användes febuxostat för att sänka urinsyran jämfört med placebo. FEATHER visade inte heller någon förbättring av GFR. FEATHER var begränsad eftersom utredarna inte selekterade efter hög progressionsrisk och därför var försämringen av njurfunktionen under studien mycket blygsam i båda grupperna. Det är därför mer utmanande att utesluta en effekt av febuxostat i en högriskpopulation enbart på grundval av denna studie (10). Tolkat tillsammans med PERL och CKD-FIX ackumuleras bevis för att farmakologisk hantering av urinsyranivåer inte är indicerad i syfte att bromsa CKD.

Hur ska njurvärlden reagera på dessa resultat? Nya prövningar om sänkning av urinsyra ger ett tydligt svar på dessa behandlingar som kommer att påverka praxisrekommendationerna. Studierna misslyckades inte bara med att påvisa fördelar, utan de hade också tillräcklig effekt och rekryterade högriskpopulationer som kunde utesluta viktiga effekter och i stort sett avgöra frågan om dessa terapiers roll i sekundärprevention vid CKD. Dessa resultat ger dock också upphov till en oroande fråga. CKD-epidemiologin är full av exempel på biokemiska mätningar, som urinsyra, som både påverkas av CKD och antas vara orsaker till CKD-progression. Eftersom många av dessa faktorer kvarstår i viss utsträckning efter justering för GFR, är de ofta inblandade i en självuppfyllande cykel av försämrad njurfunktion. Påstådda samband, som detta med urinsyra, bör få oss att oroa oss för att många av dessa identifierade faktorer bara kan vara biprodukter, och inte orsaker, till CKD. Att uteslutande förlita sig på försök för att lösa dessa frågor är dyrt, betungande och långsamt. Det finns ett brådskande behov av analytiska innovationer i vår metod för att upptäcka riskfaktorer vid CKD, inklusive bättre “kontroll” för förväxling av njurfunktionen. Tidigare införlivande av kausala inferenskonstruktioner och proof-of-concept-försök i upptäcktspipeline kommer också att förbättra vår granskning av förmodade mål.

Ett annat övervägande är att urinsyra kan vara en markör, eller korrelat, för en viktig klinisk orsak till CKD-progressionen. Det är ofta lättare att dra slutsatser om biomarkörer som är lätta att mäta i stället för mer latenta kliniska fenotyper som erkänns alltmer inom medicinen. I det här exemplet är metaboliskt syndrom och insulinresistens, kost och kroppssammansättning alla starka korrelationer till urinsyra som kan vara markörer för en ogynnsam metabolisk miljö som är både viktigare och mer svårfångad än enbart urinsyra. Inom många specialområden inom epidemiologin tolkas dessa korrelationsmönster uttryckligen. Om en enskild nukleotidvariant upptäcks inom den genetiska epidemiologin kan man till exempel undersöka ett område med genetisk korrelation, eller “kopplingsobalans”. Om en metabolit upptäcks inom metabolomiken beaktas dess vägar. Om ett livsmedel eller näringsämne identifieras inom näringsepidemiologin studeras eller rekommenderas ofta kostmönster. För att göra framsteg inom CKD-epidemiologin måste vi använda en mindre bokstavlig och mer expansiv syn på vad våra biokemiska ledtrådar kan betyda om det underliggande fenomenet. Även om minskning av urinsyra med riktad farmakologisk behandling kanske inte minskar CKD-progressionen, skulle då livsstilsmetoder med fokus på det metabola syndromet vara mer effektiva?

I slutändan är den praktiska lärdomen från studier av urinsyra och CKD-progressionen ganska enkel. Farmakologisk behandling för att sänka urinsyranivåerna kommer sannolikt inte att bromsa CKD. Studieresultaten är tydliga. Men vi kan också lära oss om vårt behov av att grundligt granska förväxling av njurfunktionen och att ta hänsyn till mer svårfångade fenotyper när vi går vidare i vår strävan efter sekundärprevention vid CKD. Urinsyra är kanske inte svaret, men nya och oväntade genombrott (11) visar att framtiden är ljus.

• Copyright © 2021 by the American Society of Nephrology