Abstrakt

Ztráta schopnosti učení a paměti je významným rysem demence, která postihuje miliony lidí na celém světě, a to buď v důsledku neurodegenerativních onemocnění, nebo poranění mozku. Ačkoli je o příslušné patologii známo mnoho informací, léčba zůstává přinejlepším neuchopitelná. Černé semeno Nigella sativa se historicky a nábožensky používá již tisíce let k prevenci a léčbě mnoha různých druhů onemocnění. Tento přehledový článek se zabývá Nigella sativa a její potenciální úlohou při usnadňování učení a paměti. Pojednává o možném využití extraktu z tohoto semene nebo z něj izolovaných sloučenin, jako je thymochinon, k léčbě poškozené nervové tkáně mozku. Zdá se, že důkazy uvedené v tomto článku podporují hypotézu, že tato rostlina a/nebo její bioaktivní složky mohou zlepšit učení a paměť ve zdraví i v nemoci u zvířat a lidí.

1. Nigella sativa Historie a její význam

Jako historicky a nábožensky uznávaný lék na nejrůznější zdravotní problémy je Nigella sativa (NS), která patří do čeledi Ranunculaceae, jedním z rostlinných léčivých přípravků, který byl intenzivně zkoumán a získává celosvětové uznání . NS je dvoudomá rostlina pocházející z jižní Evropy, severní Afriky a Malé Asie, která se hojně pěstuje v Pákistánu a Indii, a stává se tak v tomto regionu tradiční léčivou rostlinou . V průběhu let přispělo přistěhovalectví k rozsáhlému rozšíření pěstování této rostliny po celé východní Evropě a Severní Americe. Je také známá jako černé semeno, protože když jsou semena vystavena působení vzduchu, zčernají . Mezi muslimskou komunitou je tato rostlina označována jako Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda a Alkamoun Alaswad s odkazem na barvu jejích semen . V některých jiných částech světa je také známá jako Shuniz, Khodhira, černý kmín nebo černý kmín .

NS má dlouhou historii lidového využití v různých civilizacích a byla uznávána jako “zázračný lék” pro svou schopnost léčit různé nemoci a pomáhat tělu v jeho vlastním přirozeném procesu uzdravování . Ve starověkých textech a historických dokumentech je NS zmiňován jako pozoruhodný léčitel řady onemocnění. Archeologické důkazy o nejstarším pěstování NS jsou skoupé, ale existují studie, které uvádějí, že semena NS byla nalezena na několika místech ze starověkého Egypta, včetně Tutanchamonovy hrobky. Od starověku je také znám jako tajemství krásy, protože královna Nefertiti, která byla chválena pro svou nádhernou pleť, byla oddanou uživatelkou NS oleje . Nejstarší písemná zmínka o něm se nachází v biblické knize Izajáš, kde je v hebrejštině označován jako “Ketzah”, koření na chléb a pečivo .

Pro muslimskou komunitu je tradiční praxe jeho užívání dána především autentickým prorockým výrokem, že NS je lékem na všechno kromě smrti; ten citoval známý muslimský učenec Al-Buchárí . Oslavovaný status NS mezi muslimskou komunitou je tedy jako Habbat Albarakah, přičemž výraz “Albarakah” znamená jeho “požehnaný” status . Kromě toho různí muslimští učenci také hojně oceňovali léčivé vlastnosti NS, a tedy i jeho význam v tradici “prorocké medicíny”. Perský lékař a filozof Ibn Sína, na Západě běžně známý jako Avicenna, se o NS zmínil ve svém slavném lékařském traktátu “Kánon medicíny”, který je považován za mezník v dějinách lidské medicíny a v Evropě byl až do 17. století používán jako hlavní lékařský text. Ve svých spisech uvedl, že NS má preventivní a regenerační vlastnosti, protože povzbuzuje energii organismu a pomáhá při zotavení z únavy nebo rozladění. Ibn Sína také doporučoval NS jako lék proti horečce, nachlazení, bolesti hlavy, bolesti zubů, kožním chorobám, ranám, plísním, parazitům a červům a také proti kousnutí a bodnutí jedovatými zvířaty .

NS má údajně mnoho léčebných vlastností, jako je imunopotenciace, bronchodilatace a působí protinádorově, antihistaminicky, antidiabeticky, antihypertenzivně, protizánětlivě, antimikrobiálně, hepatoprotektivně a gastroprotektivně, což se připisuje jeho chinonovým složkám v semenech . Identifikace terapeutických vlastností NS vzešla z výzkumů v různých oblastech, které začaly na počátku 70. let 20. století . Nicméně existuje poměrně málo studií, které vědecky potvrzují její pozitivní roli při léčbě onemocnění souvisejících s centrálním nervovým systémem (CNS). Vzhledem k jeho významným antioxidačním, protizánětlivým a imunomodulačním vlastnostem by však konzumace NS mohla být jednou ze slibných zdravotních strategií, které pomáhají předcházet oxidačnímu poškození buněk, zejména v oblastech mozku souvisejících s paměťovými funkcemi . Tento přehledový článek se proto zabývá NS a jeho potenciální úlohou při usnadňování učení a paměti. Pojednává o možném využití extraktu z tohoto semene nebo sloučenin z něj izolovaných, jako je thymochinon (TQ), k léčbě neurodegenerativních onemocnění. Zdá se, že důkazy uvedené v tomto článku podporují hypotézu, že tato rostlina a/nebo její bioaktivní složky mohou zlepšit učení a paměť ve zdraví a při onemocnění u zvířat a lidí.

2. Bioaktivní složky Nigella sativa

Literatura odhalila, že již od starověku je známo, že lékařsky významnou složkou rostliny NS je olej z Nigella sativa (NS olej) (obr. 1). Účinnost NS oleje se připisuje především jeho chinonovým složkám ve fixním a esenciálním oleji NS, který je obdařen zejména thymochinonem (TQ), významnou bioaktivní složkou tvořící 30-48 % všech sloučenin . Mezi další funkční složky NS oleje patří p-cymen, karvakrol, thymohydrochinon (THQ), dihydrothymochinon (DHTQ), α-thujen, thymol, t-anetol, β-pinen, α-pinen a γ-terpinen.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Obrázek 1

(a) Každé semeno Nigella sativa (NS) vykazuje charakteristické zvlnění svého povrchu. (b) Esenciální olej NS se nachází ve vezikulách těsně pod černým obalem semen (jak ukazuje bílá šipka). (c) Olej NS se skládá převážně z monoterpenů (mají 10 atomů uhlíku), které mají fenolové skupiny, jež jsou základem jeho antioxidační aktivity.

Mezi nimi se největší pozornosti dostalo TQ, kterému se většinou připisují účinky NS na zlepšení učení a paměti. Bylo prokázáno, že zmírňuje kognitivní pokles vyvolaný diabetem tím, že zabraňuje oxidačnímu stresu . Bylo také zjištěno, že TQ obnovuje oxidační rovnováhu, mitochondriální dysfunkci a aktivitu cholinesterázy způsobenou podáním Aβ buňkám PC 12 . Vykazoval neuroprotektivní účinek v hipokampálních řezech a kultivovaných potkaních primárních neuronech ošetřených Aβ . Dále se ukázalo, že inhibuje apoptózu vyvolanou Aβ u primárních kultivovaných neuronů mozečkových granulí . Kromě toho jsou TQ a THQ obvykle přítomny ve formě glykosidicky vázaných aglykonů, které snadno procházejí hematoencefalickou bariérou, a proto možná souvisí s jejich neuroprotektivními účinky . Bylo také prokázáno, že TQ inhibuje neenzymatickou peroxidaci ve fosfolipidových liposomech oxymozku s desetkrát vyšší účinností než NS olej . Celkově se zdá, že TQ je hlavní neuroprotektivní složkou přítomnou v NS oleji.

Další bioaktivní sloučeniny, tj. thymol a karvakrol, rovněž tlumily kognitivní poruchy vyvolané Aβ a skopolaminem u potkanů . Ukázalo se, že obě výše uvedené bioaktivní sloučeniny spolu s γ-terpinenem a p-cymenem inhibují aktivitu acetylcholinesterázy, zatímco samotný γ-terpinen je dobrým inhibitorem peroxidace lipidů . Pozoruhodné je, že nutraceutikum obsahující thymol a p-cymen bylo patentováno pro vlastnosti zlepšující kognitivní funkce . Zdá se tedy, že cholinergní modulační vlastnosti NS mohou být zprostředkovány jinými složkami než TQ.

Flavonoidy jsou přítomny v semenech NS a byly široce studovány . Nové důkazy naznačují, že flavonoidy jsou schopny vyvolat zlepšení paměti, učení a poznávání. Bylo prokázáno, že flavonoidy modulují kritické neuronální signální dráhy zapojené do procesů paměti, a proto pravděpodobně ovlivňují synaptickou plasticitu a mechanismy dlouhodobé potenciace (LTP), která je obecně považována za mechanismus paměti . Stručně řečeno, flavonoidy navozené zlepšení chování bylo spojeno se specifickými změnami v expresi proteinů v hipokampu. Hipokampální zvýšení hladiny receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA) obsahujícího NR2B v synaptických místech koreluje s hladinami adhezivní molekuly polysialylované formy neurální adhezivní molekuly (PSA-NCAM) v dentátovém gyru hipokampu, přičemž oba proteiny jsou spojeny s účinnou a trvalou LTP a prostorovým učením .

3. Účinky Nigella sativa na učení a paměť

Učení a paměť jsou nejdůležitější exekutivní funkce vykonávané lidským mozkem, jejichž ztráta je výrazným rysem demence. Demence může být způsobena stárnutím, fyzickými a/nebo chemickými zraněními nebo neurodegenerativními onemocněními, která by ve většině případů ovlivnila kvalitu učení a paměti dotyčných osob. Mezi posledně jmenované patří zdravotní problémy, jako je Alzheimerova choroba (AD) nebo Parkinsonova choroba (PD), které se vyznačují hromaděním proteinových agregátů na povrchu nebo uvnitř neuronů. Poruchy, které způsobuje oxidační stres a zvýšená hladina kortizolu, mohou vést k neurodegeneraci, která může následně vyvolat pokles kognitivních schopností. Jakékoli chemické, přírodní nebo syntetické látky, které zlepšují výkonné funkce mozku, mají nesmírný klinický význam.

V porovnání se studiemi zahrnujícími jiné rostlinné materiály je zavedených zpráv o účincích semen NS a/nebo jeho složek na CNS a na behaviorální působení málo, většina z nich se zaměřuje na prostorovou paměť . Prostorová paměť zahrnuje paměť pro prostorové informace, pomocí níž mozek funguje při rozpoznávání, kódování, ukládání a obnovování informací o objektech nebo trasách. Má složky pracovní a referenční paměti a obvykle souvisí s explorativním chováním a zvědavostí, které představují potřebu získávat informace při setkání s novým prostředím .

Je dobře známo, že cholinergní neurony jsou u AD degenerovány a zejména acetylcholin (ACh) jako neurotransmiter hraje roli při usnadňování učení a paměti, a proto jeho snížené uvolňování povede k poruše paměti. Proto je zvýšení ACh prostřednictvím inhibice jeho degradace acetylcholinesterázou (AChE) v současnosti používanou strategií jeho léčby. Farmakologické studie prokázaly, že NS se podílí na inhibiční aktivitě AChE, hlavního enzymu podílejícího se na hydrolýze Ach, a zachovává tak jeho účinky při kódování nových vzpomínek.

3.1. Inhibiční aktivita AChE. Studie na zvířatech

Zapojení centrálního cholinergního zesílení (prostřednictvím inhibice AChE) se odráží od zmírňujícího účinku hydroalkoholového extraktu NS proti amnézii vyvolané skopolaminem . Mnemotechnický účinek, cholinergní modulace a zmírnění oxidačního stresu byly přisuzovány oleji přítomnému v NS . Studie také uvedla, že extrakt z NS by mohl zabránit deficitu paměti vyvolanému skopolaminem u potkanů, protože zvířata vykazovala lepší výkon v testu pasivního vyhýbání a sníženou aktivitu AChE v hipokampu a tkáni mozkové kůry . Po podání skopolaminu skupina léčená NS snížila aktivitu AChE a oxidační stres mozkové kůry tkání u potkanů, což se projevilo významným snížením celkového sulfhydrylu (SH) a zvýšením koncentrace malondialdehydu (MDA) a thiolů . Za zmínku stojí skutečnost, že NS olej měl tendenci napodobovat účinky donepezilu, inhibitoru AChE, o kterém je známo, že má pozitivní účinky tím, že snižuje obsah MDA a mozkového tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a také zvyšuje obsah glutathionu v mozku. Perorální předléčení NS olejem by mohlo významně zvrátit amnestický účinek skopolaminem vyvolaného deficitu prostorové a neprostorové poruchy pracovní paměti v úkolu střídání T-maze a testu rozpoznávání objektů .

Nurotoxicita vyvolaná Aβ-peptidem, typem proteinu, který se běžně hromadí u AD, by mohla být chráněna NS olejem a jeho vodnou frakcí prostřednictvím antioxidačního účinku v potkaních primárních mozečkových neuronech . Jeho olej dále vykazoval příznivý účinek na paměť u zvířecího modelu chronické hypoperfuze, aniž by měnil hipokampální plasticitu a zachovával ultrastrukturální složky .

Některé závěry vyplývají také z prací provedených u diabetu, který je charakterizován hyperglykémií a uvádí se, že je spojen s úbytkem kognitivních funkcí. Studie provedená Khanem a jeho kolegy ukázala, že TQ, účinná látka NS, má neuroprotektivní vlastnosti na kognitivní poruchy a související demence . U potkanů předléčených 3 mg/kg tělesné hmotnosti TQ po dobu 15 dnů po streptozotocinem (STZ) indukovaném kognitivním poškození bylo zjištěno, že se významně snížila latence a délka cesty v testu chování v Morrisově vodním bludišti (MWM) a obnovily se antioxidační enzymy, tj. glutathionreduktáza, glutathionperoxidáza, superoxiddismutáza a kataláza. Bylo také prokázáno, že extrakt z NS zmírňuje poruchy prostorové paměti spojené s diabetem u hlodavců, jak se ukázalo při použití testů pasivního vyhýbání a Y-maze, což se projevilo zlepšením počáteční latence, latence kroků a střídavého chování. Důležité je, že u diabetických potkanů má vodný extrakt NS adaptogenní účinek prostřednictvím normalizace osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinky (HPA) a oxidačního stresu . Tyto účinky jsou pravděpodobně základem výše zmíněného ochranného účinku NS u diabetických potkanů.

Náš výzkumný tým také zaznamenal možný příznivý vliv podávání oleje NS na výkonnost prostorové paměti (SMP) dospělých potkaních samců pomocí přístroje radiálního bludiště (RAM), jednoho ze standardních přístrojů používaných v behaviorálním výzkumu k hodnocení prostorové paměti . Z tohoto zjištění lze usuzovat, že léčba NS olejem by mohla zlepšit schopnost učení a paměť potkanů, zejména pracovní paměť.

Eysenck a Calvo naznačili, že úzkost může v závislosti na určitých okolnostech také částečně zhoršovat paměťové výkony . Například úzkostní jedinci mají menší kapacitu pozornosti pro plnění úkolů, a proto při plnění úkolů, které kladou značné nároky na pracovní paměť, nedosahují takových výsledků jako jedinci bez úzkosti. Bylo také prokázáno, že NS má protiúzkostný účinek v různých testech, které používaly behaviorální modely pro úzkost vyvolanou zkoumáním. Jedna studie tuto hypotézu potvrdila; denní léčba NS po dobu čtyř týdnů vykazovala zvýšení aktivity v otevřeném poli a vyvolala antiúzkostné chování při testování ve zvýšeném plusovém bludišti. Léčba NS také zvýšila hladiny serotoninu/5-hydroxytryptaminu (5-HT) a snížila hladiny kyseliny hydroxyindoloctové (5HIAA) v mozku, což obojí vyvolalo koordinaci chování včetně snížení úzkosti prostřednictvím produkce serotoninu .

Epilepsie, neurologické onemocnění charakterizované záchvaty, může také vést ke zhoršení kognitivních funkcí. U modelu epileptického onemocnění vyvolaného pentylenetetrazolem (PTZ) bylo zjištěno, že hydroalkoholový extrakt NS je prospěšný tím, že zabraňuje poklesu učení a paměti . Kromě toho je glykace, neenzymatická reakce mezi cukrem a bílkovinou, jevem, o němž je dlouhodobě známo, že je základem několika fyziologických změn souvisejících se stárnutím. Předpokládá se, že NS může ovlivňovat proces glykace, ačkoli tento jev zůstává nepolapitelný, a proto stojí za prozkoumání.

Thyroxin hraje důležitou roli v růstu, vývoji a funkci mozku. U novorozených zvířat mohla být hypotyreóza spojená s poruchami učení a paměti zvrácena hydroalkoholovým extraktem NS, což se přičítá jeho antioxidačním účinkům. Ve srovnání s vitaminem C léčba NS snížila časovou latenci, prodloužila čas strávený v cílovém kvadrantu v testu MWM a významně prodloužila časovou latenci pro vstup do tmavého prostoru v testu pasivního vyhýbání . Tyto údaje odrážejí účinek NS podporující růst neuronů a měly by být vyhodnoceny ve studiích retardace CNS.

3.2. Vliv NS na růst neuronů. Studie na lidech

Literatura ukazuje, že NS má mnemotechnické/nootropní vlastnosti. U starších lidí bylo také prokázáno, že jeho komerčně dostupné tobolky (500 mg po dobu 9 týdnů) zlepšují exekutivní funkce v různých testech souvisejících s pamětí, jako je logická paměť, rozpětí číslic, rušení písmen, Rey-Osterriethova komplexní figura, vytváření stop a stroop testy . Účinky NS na náladu, úzkost a poznávání byly zkoumány také u lidí . U dobrovolníků bylo hodnoceno poznávání pomocí modifikovaného Kalifornského testu verbálního učení-II (CVLT-II), nálada pomocí Bond-Laderovy škály a úzkost pomocí State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Čtyřtýdenní denní konzumace jedné kapsle NS 500 mg jako doplňku stravy stabilizovala náladu, snížila úzkost a zlepšila paměť.

4. Závěry

Neuroprotekce plus cholinergní modulace NS poskytuje dobrý příklad vznikajícího vícecílového přístupu k léčbě komplexních onemocnění, jako je AD. Ačkoli se v literatuře objevilo několik zpráv zabývajících se účinky NS a jeho bioaktivních složek na učení a paměť, mechanismus jeho účinku stále zůstává neobjasněný. Dlouhodobá potenciace (LTP), enzymy štěpící amyloidní prekurzorový protein, glutamátergní systém, GABAergní neurotransmise, mitochondriální membrána a enzymy jsou dalšími důležitými modulátory učení a paměti, které je třeba zkoumat v kontextu výše zmíněných mnemotechnických/nootropních účinků NS.

Souhrnně tyto zprávy uvedené v tomto přehledu silně naznačují neuroprotektivní potenciál NS a/nebo jeho bioaktivních složek u zvířat a lidí. Zdá se, že byl nashromážděn dostatek údajů, které podporují NS jako potenciálního kandidáta pro program objevování léčiv proti onemocněním souvisejícím s neurodegenerací a poškozením mozku ovlivňujícím učení a paměť.

Konflikt zájmů

Všichni autoři nemají žádné komerční ani finanční zájmy na produktech popsaných v této výzkumné práci.

Poděkování

Tento výzkum byl podpořen FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR a PPP PG025-2013A za finanční prostředky.

Konflikt zájmů

Všichni autoři nemají žádné komerční ani finanční zájmy na produktech popsaných v této výzkumné práci.