DISKUZE

Přežití je tradičně nejdůležitějším výsledkem léčby nádorových onemocnění.8 Celkové přežití znamená úmrtí z jakékoli příčiny a představuje diskrétní, reprodukovatelné a všeobecně uznávané měření. Pro správné vyhodnocení výsledku však mohou být vhodnější různé koncové ukazatele; přežití bez známek onemocnění je důležité v adjuvantní léčbě, přežití bez progrese u pacientů s metastatickým onemocněním, přežití bez příznaků v paliativní léčbě a přežití bez příhod při dlouhodobém hodnocení potenciálně kurativní léčby.9 Bez znalosti přirozené historie chorobného procesu (tj. očekávaného přežití bez léčby) je obtížné, ne-li nemožné, správně navrhnout klinickou studii a posoudit, jaký prospěch by pacienti mohli mít z léčby.10 Velká část literatury diskutující o vhodné léčbě PMP vychází z celkového přežití. Hodnota celkového přežití jako konečného bodu studie při posuzování pacientů s PMP je omezená, protože necharakterizuje dopad recidivy onemocnění, probíhající léčby a toxicity související s léčbou na kvalitu života pacientů s tímto zákeřným, pomalu progredujícím onemocněním. Vzhledem k našim omezeným znalostem přirozené historie pacientů s PMP by měly být závěry založené především na celkovém přežití interpretovány s opatrností.

Pro překonání některých z těchto omezení v literatuře se tato studie pokouší použít dříve publikované standardy, které mohou umožnit užitečnější srovnání s minulými zprávami. V této studii byla patologická data analyzována podle schématu srovnatelného se schématem navrženým Sugarbakerovou skupinou.4 Léze byly klasifikovány jako mucinózní adenokarcinom s modifikátorem low- nebo high-grade, který odráží histologický stupeň neoplastických epiteliálních buněk. Podle definice je označení mucinózní adenokarcinom nízkého stupně synonymem termínu diseminovaná peritoneální adenomucinóza, jak je definován v jejich zprávách. Ačkoli Sugarbaker et al uvedli, že termín PMP by se měl používat pouze pro benigní případy onemocnění, jiní navrhují, aby se používal i pro maligní stavy nízkého stupně.11,12 V této sérii byl celkový medián přežití 9,8 roku. Pacienti s mucinózním adenokarcinomem nízkého stupně měli lepší celkové přežití 12,8 roku ve srovnání s pacienty s variantou vysokého stupně, kde byl medián přežití 4 roky. Tato zpráva potvrzuje pozorování jiných autorů, že biologické charakteristiky spojené s low-grade formami PMP jsou nezávisle spojeny s lepším přežitím.4,13

Podpora agresivnější léčby PMP je často založena na srovnání celkového přežití u skupin pacientů s různými nebo špatně specifikovanými patologickými podtypy. Pacienti s PMP vybraní pro agresivní terapeutická paradigmata, jako jsou paradigmata prosazovaná Sugarbakerovou skupinou,2,3,14 mají z definice pouze benigní léze nebo léze nízkého stupně. Prokázání lepšího přežití v příznivé skupině po maximální terapii neumožňuje správně uzavřít, zda byly lepší výsledky způsobeny biologií chorobného procesu, dobrým výběrem pacientů nebo specifickou léčbou. Na našem pracovišti byla použita odlišná léčebná strategie založená na selektivním použití rozsáhlých debulkingových postupů a upřednostnění zachování funkce a zvládání symptomů. Jak ukazuje obrázek 6, celkové přežití v této sérii odpovídá pětiletému a desetiletému přežití 75 % a 68 %, které uvádějí Esquivel a Sugarbaker3 a Ronnett et al.3,13 Ačkoli pacienti z obou zpráv měli příznivou patologii definovanou podobnými kritérii, existuje omezení tohoto typu analýzy, protože vzorky byly přezkoumány různými patology a použitá kritéria nemusí plně odrážet nepublikované nuance vlastní kompletní patologické analýze. Toto pozorování však nepodporuje závěry autorů, kteří navrhují, že radikální cytoredukce a adjuvantní intraperitoneální léčba jsou zodpovědné za lepší přežití u pacientů s PMP. Naznačuje, že spíše biologie onemocnění než agresivita léčby nakonec určuje výsledek.

V této studii bylo lepší přežití spojeno s kompletní cytoredukcí. Pacienti, kteří mohli v určitém okamžiku léčby podstoupit kompletní cytoredukci, měli medián přežití 12,8 roku. Toto zjištění je v souladu s jinými zprávami, které naznačují, že lepší přežití je spojeno s kompletní cytoredukcí.15-18 Úloha příčiny a účinku chirurgické cytoredukce však není jasná. V této studii nebyly rozsáhlejší operace ESS-3 jednoznačně spojeny ani se zlepšením přežití, ani s větší pravděpodobností úplné cytoredukce. Ačkoli není možné přímo porovnat rozsah provedených chirurgických zákroků mezi touto a jinými studiemi, rozsah chirurgického zákroku, jak je prokázán skóre ESS, odráží jev závislý na chirurgovi, který není v této sérii nezávisle spojen se zlepšeným přežitím. Ačkoli patologické označení nebylo spojeno se schopností dosáhnout úplné cytoredukce, úplnost cytoredukce může odrážet fenomén onemocnění (rozsah onemocnění) a ukazuje se jako více prediktivní pro výsledek. V retrospektivní analýze nelze říci, zda to byl vliv léčby (kompletní cytoredukce), biologie nádoru nebo výběru pacientů, který vedl k souvisejícímu přínosu pro přežití. V tomto typu studie také nelze zohlednit zavádějící proměnné, jako je načasování zákroku (zvyšující se zkreslení doby vedení u těch pacientů, kteří podstoupili dřívější cytoredukci nízkoobjemového onemocnění).

Analýza údajů o recidivě z této série podtrhuje omezení používání celkového přežití jako hlavního koncového bodu při hodnocení pacientů s PMP. Po kompletní cytoredukci došlo u 91 % pacientů v této sérii k recidivě onemocnění, přičemž medián intervalu bez onemocnění činil pouze 24 měsíců. Interval bez známek onemocnění nesouvisel s patologickou podskupinou, rozsahem operace ani s počtem operací. I u pacientů s nejlepšími výsledky byla častá recidiva onemocnění. Devadesát procent pacientů, kteří přežili 10 let, vyžadovalo více operací pro recidivu PMP a 77 % mělo známky onemocnění buď při úmrtí, nebo při ukončení sledování. Jiní autoři poznamenali, že recidiva je po operaci PMP běžná. V sérii Mayo došlo nakonec k recidivě u 67 % pacientů a 50 % recidiv se objevilo do 2,5 roku.15 Ačkoli se uvádí, že krátkodobá recidiva PMP po agresivních odstraňovacích operacích se pohybuje v rozmezí 35-40 %, údaje o recidivě u dlouhodobě přeživších pacientů nejsou z literatury známy.1,18 Takové neúplné zprávy omezují možnost užitečného srovnání s údaji v této zprávě. Tyto údaje však naznačují, že stav bez onemocnění není absolutní podmínkou dlouhodobého přežití u PMP.

Ačkoli prokazatelné dlouhodobé přežití svádí k tvrzení, že operace PMP je potenciálně kurativní, vysoká pravděpodobnost recidivy onemocnění spojená s dlouhodobým přežitím silně naznačuje, že taková tvrzení jsou nepřesná. Ačkoli vyléčení, definované jako dlouhodobé přežití bez recidivy, je vzácné, pečlivá aplikace chirurgických zákroků může pečlivě vybraným pacientům prospět. Na chirurgickou léčbu se bohužel často pohlíží příliš zjednodušeně na základě označení “kurativní” nebo “nekurativní”. V případě kurativní léčby může toto binární myšlení vést k aplikaci příliš agresivního přístupu, s nímž je spojena toxicita, dokud se pacient nestane zjevně nezachranitelným. Pokud “vyléčení” není možné, může to vést k terapeutickému nihilismu, který potenciálně přehlíží význam rozumné paliativní péče. Použití termínu remise, který se často používá pro popis stabilního onemocnění u pacientů s hematologickými malignitami, by bylo přesnějším způsobem, jak popsat průběh pacientů s PMP ve stavu bez onemocnění nebo bez příznaků.19

Význam takové terminologie není jen otázkou sémantiky. Během kurativní fáze léčby mohou být důsledky léčby, jako je závažná akutní toxicita, nepohodlí pacienta a dokonce i úmrtí, považovány za přijatelné riziko pro dosažení prodloužení života.20 Nelze podceňovat funkční problémy a problémy s kvalitou života spojené s významnými resekcemi horní a dolní části trávicího traktu, které jsou někdy prováděny během agresivních chirurgických zákroků pro PMP. Předjímáním rozhodnutí s očekáváním vyléčení může chirurg povzbuzovat pacienta, aby přijal rizika, která by jinak nepovažoval za přijatelná. Navíc prezentace údajů o přežití vytržených z kontextu přirozené historie PMP nebo bez relevantních údajů o recidivě může potenciálně nevhodně “zarámovat” nebo zkreslit rozhodnutí pacienta. Jak napsali Lustig a Scardino21, “etický požadavek vyhnout se rámování je obzvláště důležitý u chronických nebo pomalu progredujících stavů, kde údaje o relativní účinnosti léčebných alternativ zůstávají nejasné, a je třeba důrazně se bránit tendenci být neoprávněně nadšený, pokud jde o vlastní specializaci, a nepřiměřeně pesimistický, pokud jde o jiné alternativy”. Navzdory individuálnímu nadšení pacienta ohledně takové léčby musí chirurg za těchto okolností projevit zvláštní opatrnost, aby se vyhnul minimalizaci rizik morbidity a snížené kvality života, která by mohla být jejím důsledkem. Podceňováním známých nejasností týkajících se PMP chirurgové nejen podkopávají proces informovaného souhlasu, ale také ohrožují základy silného a trvalého terapeutického spojenectví, které bude jistě nutné pro optimální péči o pacienta během dlouhodobého přežívání spojeného s tímto onemocněním.22

Stejně jako ve většině ostatních zpráv o PMP hraje výběr pacienta významnou roli při jakékoli použité terapii. V této sérii se chirurgický záměr každé následující operace vyvíjel v průběhu onemocnění. Během počátečních zákroků byly operace spíše agresivnější a častěji vedly k úplné cytoredukci. Ačkoli pacienti měli obvykle symptomy, k operaci byli častěji přiváděni asymptomatičtí pacienti pro onemocnění, které bylo oceněno pouze na radiografických studiích nebo při fyzikálním vyšetření. Tato zpráva ukazuje několik faktorů, které mohou částečně vysvětlovat měnící se přístup chirurgů k pacientům s PMP. Po zákroku ESS-3 byly následné pokusy o kompletní cytoredukci zřídka úspěšné. Možná se chirurgové rozhodli nenabízet pacientům další radikální operaci, když již selhaly předchozí pokusy. Po dřívější operaci spojené se závažnou komplikací navíc pacienti jen zřídka podstoupili další operaci, což naznačuje, že chirurgové se rozhodli nevybírat pacienty k dalším zákrokům po závažné morbiditě v minulosti. Po počátečních pokusech o agresivnější léčbu měly operace postupně více paliativní charakter. V takovéto zprávě není možné určit, podle jakých faktorů chirurgové vybírali pacienty s PMP k paliativním operacím. Autorům se zdálo, že v tomto rozhodovacím procesu hrají významnou roli závažnost symptomů, fyzický a funkční stav, očekávaná trvanlivost zákroku a předpokládané přežití pacienta.

PMP zůstává onemocněním, které má “neustupující, ale prodloužený klinický průběh”.15 Navzdory mnohem lepším znalostem o biologii tohoto onemocnění je dopad terapie stále neúplně pochopen. Přestože je kompletní cytoredukce spojena s prodloužením celkového přežití, recidiva onemocnění je častá a často je nutné provést více operací. Pacienti se mohou těšit z trvalého období remise bez příznaků, ale dlouhodobé přežití bez příznaků onemocnění je zřetelně neobvyklé. Při pokusech o vytvoření teoreticky atraktivních a jednotných léčebných protokolů by se neměla minimalizovat zásadní role výběru pacientů, ale spíše by se měly prozkoumat klíčové faktory, které se podílejí na správném klinickém rozhodování. Nemělo by se zapomínat na moudrost, kterou již dříve vyslovil Cady23 a která platí zejména pro studium PMP. Píše, že “ve světě chirurgické onkologie: biologie je král, výběr je královna a technické detaily chirurgických postupů jsou princové a princezny království. Občas se princ a princezna pokusí uzurpovat trůn; téměř vždy se jim nepodaří překonat mocné síly krále a královny”. V budoucnu by randomizované studie využívající relevantní klinické koncové ukazatele a vhodné kontrolní skupiny mohly poskytnout základ pro lepší pochopení úlohy chirurgie u PMP. Ačkoli mnozí dospěli k závěru, že vzácnost tohoto onemocnění takové studii brání, rozsah zpráv nyní doložených v literatuře naznačuje, že takové úsilí v multicentrickém prostředí by mohlo být možné.