DISCUSIÓN
La supervivencia es tradicionalmente el resultado más importante en el tratamiento del cáncer.8 La supervivencia global significa la muerte por cualquier causa y representa una medida discreta, reproducible y universalmente reconocida. Sin embargo, para evaluar adecuadamente el resultado, pueden ser más apropiados diferentes criterios de valoración; la supervivencia libre de enfermedad es importante en el entorno adyuvante, la supervivencia libre de progresión en pacientes con enfermedad metastásica, la supervivencia libre de síntomas en el entorno paliativo y la supervivencia libre de eventos en la evaluación a largo plazo de los tratamientos potencialmente curativos.9 Sin conocer la historia natural de un proceso de la enfermedad (es decir, la supervivencia esperada sin tratamiento), es difícil, si no imposible, diseñar adecuadamente un ensayo clínico para evaluar cómo los pacientes podrían beneficiarse del tratamiento.10 Gran parte de la literatura que debate el tratamiento adecuado de la PMP se basa en la supervivencia global. El valor de la supervivencia global como punto final del estudio al considerar a los pacientes con PMP es limitado, ya que no caracteriza el impacto de la recurrencia de la enfermedad, el tratamiento en curso y la toxicidad relacionada con el tratamiento en la calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad insidiosa y lentamente progresiva. Debido a nuestra limitada comprensión de la historia natural de los pacientes con PMP, las conclusiones basadas principalmente en la supervivencia global deben interpretarse con precaución.
Para superar algunas de estas limitaciones en la literatura, este estudio intenta utilizar estándares previamente publicados que pueden permitir comparaciones más útiles con informes anteriores. En este estudio, los datos patológicos se analizaron utilizando un esquema comparable al propuesto por el grupo de Sugarbaker.4 Las lesiones se clasificaron como adenocarcinoma mucinoso con un modificador de bajo o alto grado para reflejar el grado histológico de las células epiteliales neoplásicas. Por definición, la designación de adenocarcinoma mucinoso de bajo grado es sinónimo del término adenomucinosis peritoneal diseminada, tal como se define en sus informes. Aunque Sugarbaker et al han afirmado que el término adenocarcinoma mucinoso de bajo grado debe aplicarse sólo a los casos benignos de la enfermedad, otros sugieren que debe aplicarse también a las afecciones malignas de bajo grado.11,12 En esta serie, la mediana de supervivencia global fue de 9,8 años. Las pacientes con adenocarcinoma mucinoso de bajo grado tuvieron una supervivencia global mejorada de 12,8 años en comparación con las de la variante de alto grado, en la que la supervivencia media fue de 4 años. Este informe confirma las observaciones realizadas por otros en el sentido de que las características biológicas asociadas a las formas de PMP de bajo grado se asocian de forma independiente a una mayor supervivencia.4,13
El apoyo a una terapia más agresiva para el PMP se basa a menudo en comparaciones de la supervivencia global en grupos de pacientes con subtipos patológicos diversos o mal especificados. Los pacientes con PMP seleccionados para paradigmas terapéuticos agresivos, como los defendidos por el grupo de Sugarbaker,2,3,14 por definición sólo tienen lesiones benignas o de bajo grado. La demostración de una mejor supervivencia en un grupo favorable tras la terapia máxima no permite concluir adecuadamente si los resultados superiores fueron causados por la biología del proceso de la enfermedad, por una buena selección de los pacientes o por el tratamiento específico. En nuestra institución se utilizó una estrategia de tratamiento diferente, basada en la aplicación selectiva de procedimientos extensos de citorreducción y en la prioridad otorgada a la preservación de la función y al tratamiento de los síntomas. Como se muestra en la figura 6, la supervivencia global de esta serie es equivalente a las tasas de supervivencia a 5 y 10 años del 75% y el 68% comunicadas por Esquivel y Sugarbaker3 y Ronnett et al.3,13 Aunque los pacientes de ambos informes presentaban una patología favorable definida por criterios similares, este tipo de análisis presenta limitaciones, ya que las muestras fueron revisadas por diferentes patólogos y los criterios utilizados pueden no reflejar totalmente los matices inéditos inherentes al análisis patológico completo. Sin embargo, esta observación no respalda las conclusiones de los autores que proponen que la citorreducción radical y el tratamiento intraperitoneal adyuvante son responsables de la mejora de la supervivencia de los pacientes con PMP. Sugiere que la biología de la enfermedad, más que la agresividad del tratamiento, define en última instancia el resultado.
FIGURA 6. Comparación de la supervivencia a largo plazo en pacientes con PMP de estudios que representan diferentes filosofías de tratamiento. La línea punteada representa la supervivencia global de los pacientes que recibieron citorreducción quirúrgica agresiva y quimioterapia intraperitoneal.3 Para ser seleccionados para esta terapia, los pacientes, por definición, tenían características patológicas favorables. La línea negra representa a las pacientes del presente estudio que tenían características patológicas favorables comparables. Las curvas se ajustaron para reflejar intervalos de tiempo similares de 10 años (años en el eje x).
En este estudio, la mejora de la supervivencia se asoció a la citorreducción completa. Los pacientes que pudieron someterse a una citorreducción completa en algún momento de su tratamiento tuvieron una mediana de supervivencia de 12,8 años. Este hallazgo es coherente con otros informes que sugieren que la mejora de la supervivencia está asociada a la citorreducción completa.15-18 Sin embargo, el papel de causa-efecto de la citorreducción quirúrgica no está claro. En este estudio, las operaciones de ESS-3 más extensas no se asociaron claramente con una mejor supervivencia ni con una mayor probabilidad de citorreducción completa. Aunque es imposible comparar directamente la magnitud de los procedimientos quirúrgicos realizados entre este y otros estudios, la extensión de la cirugía, demostrada por la puntuación de la ESS, refleja un fenómeno dependiente del cirujano que no se asocia de forma independiente con una mejor supervivencia en esta serie. Aunque la designación patológica no se asoció con la capacidad de lograr una citorreducción completa, la integridad de la citorreducción puede reflejar un fenómeno de la enfermedad (extensión de la enfermedad) y surge como más predictivo del resultado. Es imposible decir en un análisis retrospectivo si fue el impacto del tratamiento (citorreducción completa), la biología del tumor o la selección de pacientes lo que condujo al beneficio de supervivencia asociado. Las variables de confusión, como el momento de la intervención (que aumenta el sesgo de tiempo de espera en aquellos pacientes que se sometieron a una citorreducción más temprana de la enfermedad de bajo volumen) también son imposibles de tener en cuenta en este tipo de estudio.
El análisis de los datos de recurrencia de esta serie subraya las limitaciones de utilizar la supervivencia global como punto final principal en la evaluación de los pacientes con PMP. Después de la citorreducción completa, el 91% de los pacientes de esta serie experimentaron recurrencia de la enfermedad, con una mediana de intervalo libre de enfermedad de sólo 24 meses. El intervalo libre de enfermedad no se asoció con el subgrupo patológico, la extensión de la cirugía o el número de operaciones. Incluso en los pacientes que experimentaron los mejores resultados, la recurrencia de la enfermedad fue común. El 90% de los supervivientes de 10 años requirieron una operación múltiple por la recidiva de la PMP, y el 77% tenían evidencia de la enfermedad en el momento de la muerte o al finalizar el seguimiento. Otros autores han señalado que la recidiva es frecuente tras una operación de PMP. En la serie de Mayo, el 67% de los pacientes acabaron desarrollando una recidiva y el 50% de las recidivas se produjeron en un plazo de 2,5 años.15 Aunque se ha afirmado que la recidiva a corto plazo del PMP tras operaciones agresivas de citorreducción se sitúa en un rango del 35% al 40%, se desconocen los datos de recidiva de los supervivientes a largo plazo en la literatura.1,18 Esta información incompleta limita la capacidad de realizar comparaciones útiles con los datos de este informe. Estos datos, sin embargo, sugieren que un estado libre de enfermedad no es un requisito absoluto para la supervivencia a largo plazo en la PMP.
Aunque una supervivencia a largo plazo demostrable hace que sea tentador afirmar que la cirugía para la PMP es potencialmente curativa, la alta probabilidad de enfermedad recurrente asociada a la supervivencia a largo plazo sugiere fuertemente que tales afirmaciones son imprecisas. Aunque la curación, definida como la supervivencia a largo plazo sin recidivas, es poco frecuente, la aplicación cuidadosa de intervenciones quirúrgicas puede beneficiar a pacientes cuidadosamente seleccionados. Desgraciadamente, el tratamiento quirúrgico se considera a menudo de forma excesivamente simplista, basándose en la designación de “curativo” o “no curativo”. En el ámbito curativo, este pensamiento binario puede conducir a la aplicación de un enfoque demasiado agresivo, con sus toxicidades asociadas, hasta que el paciente se vuelve claramente insalvable. Cuando la “curación” no es posible, puede conducir a un nihilismo terapéutico que potencialmente pasa por alto la importancia de unos buenos cuidados paliativos. El uso del término remisión, frecuentemente utilizado para describir la enfermedad estable en pacientes con neoplasias hematológicas, sería una forma más precisa de describir el curso de los pacientes con PPM en un estado libre de enfermedad o de síntomas.19
La importancia de esta terminología no es simplemente una cuestión semántica. Durante la fase curativa de la terapia, las consecuencias del tratamiento, como la toxicidad aguda grave, el malestar del paciente e incluso la mortalidad, pueden considerarse riesgos aceptables para lograr la prolongación de la vida.20 No se pueden subestimar los problemas funcionales y de calidad de vida asociados a las importantes resecciones del tracto gastrointestinal superior e inferior que a veces se realizan durante los procedimientos quirúrgicos agresivos para la PMP. Al predecir las decisiones con expectativas de curación, el cirujano puede estar animando al paciente a aceptar riesgos que de otro modo no consideraría aceptables. Además, la presentación de los datos de supervivencia fuera del contexto de la historia natural de la PMP o sin datos relevantes de recurrencia puede potencialmente “enmarcar” o sesgar las decisiones del paciente de manera inapropiada. Como escribieron Lustig y Scardino21 , “el requisito ético de evitar el encuadre es especialmente pertinente en el caso de las enfermedades crónicas o de progresión lenta, en las que los datos relativos a la eficacia relativa de las alternativas de tratamiento siguen siendo poco claros, y debe resistirse firmemente la tendencia a ser injustificadamente entusiasta con respecto a la propia especialidad e indebidamente pesimista con respecto a otras alternativas”. A pesar del entusiasmo de un paciente individual con respecto a dicha terapia, en tales circunstancias, el cirujano debe mostrar especial cautela para evitar minimizar los riesgos de morbilidad y de reducción de la calidad de vida que podrían resultar. Al subestimar las incertidumbres conocidas en relación con la PMP, los cirujanos no sólo socavan el proceso de consentimiento informado, sino que también ponen en peligro los cimientos de una alianza terapéutica sólida y duradera que seguramente será necesaria para el cuidado óptimo del paciente durante la supervivencia a largo plazo asociada a esta enfermedad.22
Al igual que en la mayoría de los demás informes sobre la PMP, la selección del paciente desempeña un papel importante en cualquier terapia que se utilice. En esta serie, la intención quirúrgica de cada operación posterior evolucionó a lo largo del curso de la enfermedad. Durante los procedimientos iniciales, las operaciones tendían a ser más agresivas y con mayor frecuencia daban lugar a una citorreducción completa. Aunque los pacientes solían tener síntomas, los pacientes asintomáticos eran llevados a la operación con más frecuencia por una enfermedad que sólo se apreciaba en los estudios radiográficos o en la exploración física. Este informe demuestra varios factores que pueden explicar, en parte, el cambio de enfoque de los cirujanos hacia los pacientes con PMP. Tras un procedimiento de ESS-3, los intentos posteriores de citorreducción completa rara vez tuvieron éxito. Tal vez los cirujanos optaron por no ofrecer a los pacientes otra cirugía radical, tras haber fracasado en un intento anterior. Además, tras una operación anterior asociada a una complicación importante, los pacientes recibieron con poca frecuencia una operación adicional, lo que sugiere que los cirujanos deciden no seleccionar a los pacientes para procedimientos adicionales tras una morbilidad grave en el pasado. Después de los intentos iniciales de una terapia más agresiva, las operaciones se volvieron progresivamente de naturaleza más paliativa. En un informe como éste es imposible determinar qué factores utilizaron los cirujanos para seleccionar a los pacientes con PMP para operaciones paliativas. Para los autores, parece que la gravedad de los síntomas, el estado físico y funcional, la durabilidad esperada del procedimiento y la supervivencia esperada del paciente desempeñan un papel importante en este proceso de toma de decisiones.
La PMP sigue siendo una enfermedad que sigue “un curso clínico incesante pero prolongado”.15 A pesar de que se ha mejorado mucho la comprensión de la biología de esta enfermedad, el impacto de la terapia sigue siendo incompleto. Aunque la citorreducción completa se asocia con una supervivencia global prolongada, la recurrencia de la enfermedad es común y con frecuencia se requieren múltiples operaciones. Los pacientes pueden disfrutar de periodos sostenidos de remisión, libres de síntomas, pero la supervivencia libre de enfermedad a largo plazo es claramente infrecuente. En los intentos de crear protocolos de tratamiento teóricamente atractivos y uniformes, no debe minimizarse el papel crítico de la selección de los pacientes, sino que debe explorarse para comprender los factores clave que intervienen en una buena toma de decisiones clínicas. No hay que olvidar la sabiduría expresada anteriormente por Cady,23 especialmente aplicable al estudio de la PMP. Escribe que “en el mundo de la oncología quirúrgica La biología es el rey; la selección es la reina, y los detalles técnicos de los procedimientos quirúrgicos son los príncipes y las princesas del reino. De vez en cuando, el príncipe y la princesa intentan usurpar el trono; casi siempre fracasan en su intento de superar las poderosas fuerzas del Rey y la Reina”. En el futuro, los ensayos aleatorios que utilicen criterios de valoración clínicos relevantes y grupos de control apropiados podrían proporcionar la base para una mejor comprensión del papel de la cirugía en la PMP. Aunque muchos han llegado a la conclusión de que la rareza de esta enfermedad impide la realización de un ensayo de este tipo, la magnitud de los informes documentados actualmente en la literatura sugiere que tales esfuerzos en un entorno multicéntrico podrían ser posibles.