DISCUSSION

De overleving is traditioneel het belangrijkste resultaat bij de behandeling van kanker.8 De totale overleving betekent het overlijden door welke oorzaak dan ook en is een discrete, reproduceerbare en universeel erkende meting. Om het resultaat goed te evalueren, kunnen verschillende eindpunten echter geschikter zijn; ziektevrije overleving is belangrijk in de adjuvante setting, progressievrije overleving bij patiënten met uitgezaaide ziekte, symptoomvrije overleving in de palliatieve setting, en gebeurtenisvrije overleving bij de langetermijnbeoordeling van mogelijk curatieve behandelingen.9 Zonder de natuurlijke geschiedenis van een ziekteproces te kennen (d.w.z. de verwachte overleving zonder behandeling), is het moeilijk, zo niet onmogelijk, om een klinische studie goed op te zetten om te beoordelen hoe patiënten baat zouden kunnen hebben bij behandeling.10 Veel van de literatuur waarin wordt gedebatteerd over de juiste behandeling van PMP is gebaseerd op de algehele overleving. De waarde van de algehele overleving als eindpunt van een studie bij patiënten met PMP is beperkt, omdat het de invloed van het terugkeren van de ziekte, de voortdurende behandeling en de behandelingsgerelateerde toxiciteit op de kwaliteit van leven van patiënten met deze verraderlijke, langzaam progressieve ziekte niet karakteriseert. Vanwege ons beperkte begrip van de natuurlijke geschiedenis van patiënten met PMP, moeten conclusies die voornamelijk gebaseerd zijn op de algehele overleving met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Om een aantal van deze beperkingen in de literatuur te ondervangen, probeert deze studie eerder gepubliceerde normen te gebruiken die wellicht meer bruikbare vergelijkingen met eerdere rapporten mogelijk maken. In deze studie werden de pathologische gegevens geanalyseerd volgens een schema dat vergelijkbaar is met dat van de groep van Sugarbaker.4 De laesies werden geclassificeerd als mucineus adenocarcinoom met een lage- of hoge graad modifier om de histologische graad van de neoplastische epitheelcellen weer te geven. Per definitie is de aanduiding van mucineus adenocarcinoom lage graad synoniem met de term gedissemineerde peritoneale adenomucinose zoals gedefinieerd in hun rapporten. Hoewel Sugarbaker et al hebben verklaard dat de term PMP alleen moet worden toegepast op goedaardige gevallen van de ziekte, suggereren anderen dat het ook moet worden toegepast op laaggradige maligne aandoeningen.11,12 In deze serie was de totale mediane overleving 9,8 jaar. Patiënten met mucineus adenocarcinoom, laaggradig, hadden een verbeterde algemene overleving van 12,8 jaar vergeleken met die met de hooggradige variant, waar de mediane overleving 4 jaar was. Dit rapport bevestigt waarnemingen van anderen dat biologische kenmerken geassocieerd met laaggradige vormen van PMP onafhankelijk geassocieerd zijn met een betere overleving.4,13

Steun voor agressievere therapie voor PMP is vaak gebaseerd op vergelijkingen van de algehele overleving in patiëntengroepen met diverse of slecht gespecificeerde pathologische subtypen. Patiënten met PMP die zijn geselecteerd voor agressieve therapeutische paradigma’s, zoals die worden bepleit door de groep van Sugarbaker,2,3,14 hebben per definitie alleen goedaardige of laaggradige laesies. Het aantonen van verbeterde overleving in een gunstige groep na maximale therapie maakt het niet mogelijk om goed te concluderen of superieure resultaten werden veroorzaakt door de biologie van het ziekteproces, door goede selectie van patiënten, of door de specifieke behandeling. In onze instelling werd een andere behandelingsstrategie toegepast, gebaseerd op de selectieve toepassing van uitgebreide debulkingsprocedures en prioriteit voor functiebehoud en symptoombestrijding. Zoals blijkt uit figuur 6, is de algehele overleving in deze serie gelijk aan de 5-jaars en 10-jaars overlevingspercentages van 75% en 68% die zijn gerapporteerd door Esquivel en Sugarbaker3 en Ronnett et al.3,13 Hoewel de patiënten uit beide rapporten gunstige pathologie hadden, gedefinieerd door vergelijkbare criteria, zijn er beperkingen aan dit type analyse, aangezien de specimens werden beoordeeld door verschillende pathologen en de gebruikte criteria mogelijk niet volledig de ongepubliceerde nuances weergeven die inherent zijn aan volledige pathologische analyse. Deze observatie ondersteunt echter niet de conclusies van auteurs die voorstellen dat radicale cytoreductie en adjuvante intraperitoneale behandeling verantwoordelijk zijn voor de verbeterde overleving bij patiënten met PMP. Het suggereert dat de biologie van de ziekte, eerder dan de agressiviteit van de behandeling, uiteindelijk het resultaat bepaalt.

In deze studie werd de verbeterde overleving geassocieerd met volledige cytoreductie. Patiënten die op een bepaald moment in hun behandeling een volledige cytoreductie konden ondergaan, hadden een mediane overleving van 12,8 jaar. Deze bevinding komt overeen met andere rapporten die suggereren dat een betere overleving wordt geassocieerd met een volledige cytoreductie.15-18 De oorzaak-gevolg rol van chirurgische cytoreductie is echter niet duidelijk. In deze studie waren uitgebreidere ESS-3 operaties niet duidelijk geassocieerd met verbeterde overleving of een grotere kans op volledige cytoreductie. Hoewel het onmogelijk is om de omvang van de uitgevoerde chirurgische ingrepen rechtstreeks te vergelijken tussen deze en andere studies, weerspiegelt de omvang van de chirurgie, zoals aangetoond door de ESS-score, een chirurg-afhankelijk fenomeen dat in deze serie niet onafhankelijk geassocieerd is met een verbeterde overleving. Hoewel de pathologische aanwijzing niet geassocieerd was met het vermogen om een volledige cytoreductie te bereiken, kan de volledigheid van de cytoreductie een ziekteverschijnsel weerspiegelen (omvang van de ziekte) en komt naar voren als meer voorspellend voor het resultaat. Het is onmogelijk om in een retrospectieve analyse te zeggen of het de invloed van de behandeling (volledige cytoreductie), de tumorbiologie of de patiëntenselectie was die tot het geassocieerde overlevingsvoordeel leidde. Verstorende variabelen zoals de timing van de interventie (toenemende vertekening van de doorlooptijd bij die patiënten die eerder cytoreductie van laag-volume ziekte ondergingen) zijn ook onmogelijk om rekening mee te houden in dit type studie.

Analyse van recidiefgegevens van deze serie onderstreept de beperkingen van het gebruik van algehele overleving als het belangrijkste eindpunt bij de evaluatie van patiënten met PMP. Na volledige cytoreductie trad bij 91% van de patiënten in deze serie ziekteherhaling op, met een mediane ziektevrije interval van slechts 24 maanden. Het ziektevrije interval was niet geassocieerd met pathologische subgroep, de omvang van de operatie, of het aantal operaties. Zelfs bij patiënten met de beste resultaten was er vaak sprake van ziekteherval. Negentig procent van de 10-jaars overlevenden had meerdere operaties nodig voor PMP recidief, en 77% had bewijs van ziekte bij overlijden of bij het beëindigen van de follow-up. Andere auteurs hebben opgemerkt dat recidief vaak voorkomt na een operatie voor PMP. In de Mayo-serie ontwikkelde 67% van de patiënten uiteindelijk een recidief en 50% van de recidieven trad op binnen 2,5 jaar.15 Hoewel het recidief van PMP op korte termijn na agressieve debulking-operaties wordt geschat op 35% tot 40%, zijn recidiefgegevens over overlevenden op lange termijn niet bekend in de literatuur.1,18 Dergelijke onvolledige rapportage beperkt de mogelijkheid om nuttige vergelijkingen te maken met de gegevens in dit rapport. Deze gegevens suggereren echter dat een ziektevrije toestand geen absolute vereiste is voor overleving op lange termijn bij PMP.

Hoewel een aantoonbare overleving op lange termijn het verleidelijk maakt om te beweren dat chirurgie voor PMP potentieel curatief is, suggereert de hoge waarschijnlijkheid van recidiverende ziekte die gepaard gaat met overleving op lange termijn sterk dat dergelijke beweringen onnauwkeurig zijn. Hoewel genezing, gedefinieerd als langdurige overleving zonder recidief, zeldzaam is, kunnen zorgvuldig geselecteerde patiënten baat hebben bij een zorgvuldige toepassing van chirurgische ingrepen. Helaas wordt chirurgische therapie vaak op een al te simplistische manier bekeken op basis van de aanduiding “curatief” of “niet curatief”. In de curatieve setting kan dit binaire denken leiden tot de toepassing van een te agressieve aanpak, met de bijbehorende toxiciteit, totdat een patiënt duidelijk niet meer te redden is. Wanneer “genezing” niet mogelijk is, kan dit leiden tot een therapeutisch nihilisme dat mogelijk het belang van goede palliatieve zorg over het hoofd ziet. Het gebruik van de term remissie, vaak gebruikt om stabiele ziekte te beschrijven bij patiënten met hematologische maligniteiten, zou een meer accurate manier zijn om het beloop van patiënten met PMP in een ziektevrije of symptoomvrije toestand te beschrijven.19

De betekenis van dergelijke terminologie is niet louter een kwestie van semantiek. Tijdens de curatieve fase van de behandeling kunnen gevolgen van de behandeling, zoals ernstige acute toxiciteit, ongemak voor de patiënt en zelfs sterfte, worden beschouwd als aanvaardbare risico’s om levensverlenging te bereiken.20 De functionele en levenskwaliteitsproblemen die gepaard gaan met de aanzienlijke resecties van het bovenste en onderste gedeelte van het maag-darmkanaal die soms worden uitgevoerd tijdens agressieve chirurgische procedures voor PMP, kunnen niet worden onderschat. Door beslissingen te baseren op de verwachting van genezing, kan de chirurg de patiënt aanmoedigen om risico’s te accepteren die hij of zij anders misschien niet acceptabel zou vinden. Bovendien kan de presentatie van overlevingsgegevens buiten de context van de natuurlijke geschiedenis van PMP of zonder relevante recidiefgegevens mogelijk de beslissingen van de patiënt op een ongepaste manier “framen” of beïnvloeden. Zoals Lustig en Scardino21 schreven, “de ethische eis om framing te vermijden is vooral van belang bij chronische of langzaam progressieve aandoeningen, waar de gegevens over de relatieve werkzaamheid van behandelingsalternatieven onduidelijk blijven, en de neiging om onterecht enthousiast te zijn over de eigen specialiteit en onterecht pessimistisch over andere alternatieven moet sterk worden weerstaan”. Ondanks het enthousiasme van een individuele patiënt over een dergelijke therapie, moet de chirurg in dergelijke omstandigheden bijzonder voorzichtig zijn om de risico’s van morbiditeit en verminderde levenskwaliteit die hieruit kunnen voortvloeien, niet te minimaliseren. Door de bekende onzekerheden betreffende PMP te onderschatten, ondermijnen chirurgen niet alleen het geïnformeerde toestemmingsproces, maar brengen zij ook de grondslagen van een sterke en duurzame therapeutische alliantie in gevaar die zeker nodig zal zijn voor de optimale verzorging van de patiënt tijdens de overleving op lange termijn die met deze ziekte gepaard gaat.22

Zoals in de meeste andere rapporten over PMP, speelt de selectie van de patiënt een belangrijke rol bij elke therapie die wordt toegepast. In deze serie evolueerde de chirurgische bedoeling van elke volgende operatie in de loop van de ziekte. Tijdens de eerste procedures waren de operaties over het algemeen agressiever en leidden vaker tot volledige cytoreductie. Hoewel de patiënten meestal symptomen hadden, werden asymptomatische patiënten vaker geopereerd voor ziekte die alleen op radiografisch onderzoek of lichamelijk onderzoek werd waargenomen. Dit rapport toont verschillende factoren aan die gedeeltelijk de veranderende benadering van patiënten met PMP door chirurgen kunnen verklaren. Na een ESS-3 procedure, waren latere pogingen tot volledige cytoreductie zelden succesvol. Misschien kozen chirurgen ervoor om patiënten geen radicale chirurgie meer aan te bieden, omdat een eerdere poging al mislukt was. Na een eerdere operatie die gepaard ging met een grote complicatie, kregen patiënten bovendien zelden een aanvullende operatie, wat suggereert dat chirurgen ervoor kiezen om patiënten na ernstige morbiditeit in het verleden niet te selecteren voor aanvullende procedures. Na aanvankelijke pogingen tot een meer agressieve therapie, werden de operaties geleidelijk aan meer palliatief van aard. Het is onmogelijk om in een verslag als dit te bepalen welke factoren door chirurgen werden gebruikt om PMP-patiënten voor palliatieve operaties te selecteren. Voor de auteurs leek het erop dat de ernst van de symptomen, de fysieke en functionele status, de verwachte duurzaamheid van de ingreep, en de verwachte overleving van de patiënt een belangrijke rol spelen in dit besluitvormingsproces.

PMP blijft een ziekte die een “onophoudelijk maar langdurig klinisch beloop” heeft.15 Ondanks een veel verbeterd inzicht in de biologie van deze aandoening, is de impact van therapie nog steeds onvolledig begrepen. Hoewel volledige cytoreductie wordt geassocieerd met een langere algemene overleving, komt het vaak voor dat de ziekte terugkeert en zijn vaak meerdere operaties nodig. Patiënten kunnen genieten van langdurige perioden van remissie, vrij van symptomen, maar ziektevrije overleving op lange termijn is duidelijk ongewoon. In pogingen om theoretisch aantrekkelijke en uniforme behandelingsprotocollen te creëren, moet de kritieke rol van patiëntenselectie niet worden geminimaliseerd, maar veeleer worden onderzocht om de sleutelfactoren te begrijpen die een rol spelen bij het nemen van goede klinische beslissingen. Men moet de wijsheid niet vergeten die eerder door Cady werd uitgedrukt,23 die bijzonder toepasselijk is op de studie van PMP. Hij schrijft, “in de wereld van de chirurgische oncologie: Biologie is koning; selectie is koningin, en de technische details van chirurgische procedures zijn de prinsen en prinsessen van het rijk. Af en toe proberen de prins en prinses zich de troon toe te eigenen; zij slagen er bijna altijd niet in om de machtige krachten van de koning en koningin te overwinnen.” In de toekomst zouden gerandomiseerde trials met relevante klinische eindpunten en geschikte controlegroepen de basis kunnen vormen voor een beter begrip van de rol van chirurgie bij PMP. Hoewel velen hebben geconcludeerd dat de zeldzaamheid van deze ziekte een dergelijk onderzoek verhindert, suggereert de omvang van de rapporten die nu in de literatuur zijn gedocumenteerd dat dergelijke inspanningen in een multicenter setting mogelijk zouden kunnen zijn.