DISCUSSION

Przeżycie jest tradycyjnie najważniejszym wynikiem w leczeniu nowotworów.8 Całkowite przeżycie oznacza zgon z jakiejkolwiek przyczyny i stanowi dyskretny, powtarzalny i powszechnie uznawany pomiar. Aby jednak właściwie ocenić wynik, bardziej odpowiednie mogą być różne punkty końcowe; przeżycie wolne od choroby jest ważne w przypadku leczenia adiuwantowego, przeżycie wolne od progresji choroby u chorych z przerzutami, przeżycie wolne od objawów w leczeniu paliatywnym, a przeżycie wolne od zdarzeń w długoterminowej ocenie potencjalnie leczniczych metod leczenia.9 Bez znajomości naturalnej historii procesu chorobowego (tj. spodziewanego przeżycia bez leczenia) trudne, jeśli nie niemożliwe, jest właściwe zaprojektowanie badania klinicznego w celu oceny, w jaki sposób chorzy mogą odnieść korzyść z leczenia.10 Znaczna część piśmiennictwa omawiającego właściwe leczenie PMP opiera się na przeżyciu całkowitym. Wartość całkowitego przeżycia jako punktu końcowego badania w przypadku pacjentów z PMP jest ograniczona, ponieważ nie pozwala ono scharakteryzować wpływu nawrotu choroby, trwającego leczenia i toksyczności związanej z leczeniem na jakość życia pacjentów z tą podstępną, powoli postępującą chorobą. Ze względu na nasze ograniczone zrozumienie historii naturalnej pacjentów z PMP, wnioski oparte głównie na przeżyciu całkowitym powinny być interpretowane z ostrożnością.

Aby przezwyciężyć niektóre z tych ograniczeń w literaturze, w niniejszym badaniu podjęto próbę zastosowania wcześniej opublikowanych standardów, które mogą umożliwić bardziej użyteczne porównania z wcześniejszymi doniesieniami. W tym badaniu dane patologiczne były analizowane przy użyciu schematu porównywalnego ze schematem zaproponowanym przez grupę Sugarbakera.4 Zmiany były klasyfikowane jako gruczolakorak śluzowy z modyfikatorem low- lub high-grade, aby odzwierciedlić stopień histologiczny nowotworowych komórek nabłonkowych. Z definicji, oznaczenie gruczolakoraka śluzowego niskiego stopnia jest synonimem terminu rozsianej gruczolakowatości otrzewnej, jak określono w ich raportach. Chociaż Sugarbaker i wsp. stwierdzili, że termin PMP powinien być stosowany tylko do łagodnych przypadków tej choroby, inni sugerują, że powinien być stosowany również do stanów złośliwych o niskim stopniu złośliwości.11,12 W tej serii całkowita mediana przeżycia wynosiła 9,8 roku. Pacjenci z gruczolakorakiem śluzowym, niskiego stopnia, mieli lepsze przeżycie całkowite wynoszące 12,8 roku w porównaniu z pacjentami z wariantem wysokiego stopnia, gdzie mediana przeżycia wynosiła 4 lata. Ten raport potwierdza obserwacje innych, że cechy biologiczne związane z postaciami PMP o niskim stopniu złośliwości są niezależnie związane z lepszym przeżyciem.4,13

Wsparcie dla bardziej agresywnej terapii PMP jest często oparte na porównaniach całkowitego przeżycia w grupach pacjentów z różnymi lub słabo określonymi podtypami patologicznymi. Pacjenci z PMP wybrani do agresywnych paradygmatów terapeutycznych, takich jak te zalecane przez grupę Sugarbakera,2,3,14 z definicji mają jedynie zmiany łagodne lub o niskim stopniu złośliwości. Wykazanie poprawy przeżycia w korzystnej grupie po zastosowaniu maksymalnej terapii nie pozwala na właściwe wnioskowanie, czy lepsze wyniki były spowodowane biologią procesu chorobowego, dobrym doborem chorych, czy też specyficznym leczeniem. W naszym ośrodku stosowano inną strategię leczenia, opartą na wybiórczym stosowaniu rozległych zabiegów usuwania guza oraz priorytetowym traktowaniu zachowania funkcji i leczenia objawów. Jak pokazano na rycinie 6, całkowite przeżycie w tej serii odpowiada 5-letniemu i 10-letniemu wskaźnikowi przeżycia wynoszącemu 75% i 68%, zgłoszonemu przez Esquivel i Sugarbaker3 oraz Ronnett i wsp.3,13 Chociaż pacjenci z obu raportów mieli korzystną patologię zdefiniowaną przez podobne kryteria, istnieją ograniczenia tego typu analizy, ponieważ próbki były przeglądane przez różnych patologów, a zastosowane kryteria mogą nie odzwierciedlać w pełni niepublikowanych niuansów właściwych dla pełnej analizy patologicznej. Obserwacja ta nie potwierdza jednak wniosków autorów, którzy proponują, że radykalna cytoredukcja i adjuwantowe leczenie dootrzewnowe są odpowiedzialne za poprawę przeżycia u chorych na PMP. Sugeruje ona, że biologia choroby, a nie agresywność leczenia, ostatecznie określa wynik leczenia.

W tym badaniu poprawa przeżycia była związana z całkowitą cytoredukcją. Pacjenci, u których w pewnym momencie terapii udało się wykonać całkowitą cytoredukcję, mieli medianę przeżycia wynoszącą 12,8 roku. Wynik ten jest zgodny z innymi doniesieniami, które sugerują, że poprawa przeżycia jest związana z całkowitą cytoredukcją.15-18 Przyczynowo-skutkowa rola chirurgicznej cytoredukcji nie jest jednak jasna. W tym badaniu bardziej rozległe operacje ESS-3 nie były wyraźnie związane ani z poprawą przeżycia, ani z większym prawdopodobieństwem całkowitej cytoredukcji. Chociaż nie jest możliwe bezpośrednie porównanie wielkości wykonanych zabiegów chirurgicznych między tym i innymi badaniami, zakres operacji, jak wykazano w punktacji ESS, odzwierciedla zjawisko zależne od chirurga, które nie jest niezależnie związane z poprawą przeżycia w tej serii. Chociaż oznaczenie patologiczne nie było związane ze zdolnością do uzyskania całkowitej cytoredukcji, kompletność cytoredukcji może odzwierciedlać zjawisko chorobowe (rozległość choroby) i wyłania się jako bardziej predykcyjne dla wyniku. W retrospektywnej analizie nie można stwierdzić, czy to wpływ leczenia (całkowita cytoredukcja), biologii guza lub doboru pacjentów doprowadził do związanej z tym korzyści w zakresie przeżycia. W tego typu badaniach nie można również uwzględnić zmiennych zakłócających, takich jak czas interwencji (zwiększający błąd czasu realizacji u tych pacjentów, którzy przeszli wcześniejszą cytoredukcję choroby o małej objętości).

Analiza danych dotyczących nawrotów z tej serii podkreśla ograniczenia stosowania całkowitego przeżycia jako głównego punktu końcowego w ocenie pacjentów z PMP. Po całkowitej cytoredukcji u 91% pacjentów z tej serii wystąpił nawrót choroby, z medianą okresu wolnego od choroby wynoszącą tylko 24 miesiące. Okres wolny od choroby nie był związany z podgrupą patologiczną, zakresem operacji ani liczbą operacji. Nawet u pacjentów, którzy uzyskali najlepsze wyniki, często dochodziło do nawrotów choroby. Dziewięćdziesiąt procent pacjentów, którzy przeżyli 10 lat, wymagało wielokrotnych operacji z powodu nawrotu PMP, a 77% miało dowody choroby albo w chwili śmierci, albo w chwili zakończenia obserwacji. Inni autorzy zauważyli, że nawroty są częste po operacji PMP. W serii Mayo nawrót wystąpił u 67% pacjentów, a u 50% z nich w ciągu 2,5 roku.15 Chociaż krótkoterminowy nawrót PMP po agresywnych operacjach usunięcia guza określono na 35% do 40%, w literaturze nie ma danych na temat nawrotów u osób, które przeżyły w dłuższym okresie.1,18 Takie niekompletne dane ograniczają możliwość dokonania użytecznych porównań z danymi przedstawionymi w tym raporcie. Dane te sugerują jednak, że stan wolny od choroby nie jest bezwzględnym wymogiem długoterminowego przeżycia w PMP.

Ale demonstracyjne długoterminowe przeżycie czyni kuszącym twierdzenie, że chirurgia dla PMP jest potencjalnie lecznicza, wysokie prawdopodobieństwo nawrotu choroby związane z długoterminowym przeżyciem silnie sugeruje, że takie twierdzenia są nieprecyzyjne. Chociaż wyleczenie, definiowane jako długoterminowe przeżycie wolne od nawrotów, jest rzadkie, ostrożne stosowanie zabiegów chirurgicznych może przynieść korzyści starannie wybranym chorym. Niestety, leczenie chirurgiczne jest często postrzegane w zbyt uproszczony sposób, w oparciu o podział na “lecznicze” i “nielecznicze”. W przypadku leczenia, takie binarne myślenie może prowadzić do stosowania zbyt agresywnego podejścia, z towarzyszącą mu toksycznością, aż do momentu, gdy pacjent staje się wyraźnie nie do uratowania. Gdy “wyleczenie” nie jest możliwe, może to prowadzić do nihilizmu terapeutycznego, który potencjalnie pomija znaczenie zdrowej opieki paliatywnej. Użycie terminu remisja, często używanego do określenia stabilnej choroby u chorych na nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, byłoby dokładniejszym sposobem opisania przebiegu choroby u chorych na PMP w stanie wolnym od choroby lub objawów.19

Znaczenie takiej terminologii nie jest jedynie kwestią semantyki. W leczniczej fazie terapii konsekwencje leczenia, takie jak ciężka ostra toksyczność, dyskomfort pacjenta, a nawet śmiertelność, mogą być postrzegane jako akceptowalne ryzyko w celu przedłużenia życia.20 Nie można bagatelizować problemów funkcjonalnych i jakości życia związanych ze znacznymi resekcjami górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, wykonywanymi czasami podczas agresywnych zabiegów chirurgicznych w PMP. Podejmując decyzje w oparciu o oczekiwania wyleczenia, chirurg może zachęcać chorego do zaakceptowania ryzyka, które w przeciwnym razie mogłoby być dla niego nie do przyjęcia. Ponadto, przedstawienie danych dotyczących przeżycia bez kontekstu naturalnej historii PMP lub bez odpowiednich danych dotyczących nawrotów może potencjalnie “obramować” lub zniekształcić decyzje pacjenta w niewłaściwy sposób. Jak piszą Lustig i Scardino21 , “etyczny wymóg unikania wprowadzania w błąd jest szczególnie istotny w przypadku przewlekłych lub powoli postępujących schorzeń, gdzie dane dotyczące względnej skuteczności alternatywnych metod leczenia pozostają niejasne, a tendencja do nieuzasadnionego entuzjazmu w odniesieniu do własnej specjalności i nadmiernego pesymizmu w stosunku do innych alternatyw musi być silnie powstrzymywana.” Pomimo indywidualnego entuzjazmu pacjenta wobec takiej terapii, w takich okolicznościach chirurg musi wykazać się szczególną ostrożnością, aby uniknąć zminimalizowania ryzyka zachorowalności i obniżenia jakości życia, które mogą z tego wynikać. Bagatelizując znane wątpliwości dotyczące PMP, chirurdzy nie tylko podważają proces świadomej zgody, ale także narażają na szwank podstawy silnego i trwałego sojuszu terapeutycznego, który z pewnością będzie wymagany do optymalnej opieki nad pacjentem podczas długoterminowego przeżycia związanego z tą chorobą.22

Jak w większości innych doniesień na temat PMP, wybór pacjenta odgrywa główną rolę w każdej stosowanej terapii. W tej serii zamiar chirurgiczny każdej kolejnej operacji zmieniał się w trakcie trwania choroby. Podczas pierwszych zabiegów operacje były bardziej agresywne i częściej kończyły się całkowitą cytoredukcją. Chociaż pacjenci zwykle mieli objawy, częściej operowano pacjentów bezobjawowych, u których choroba była widoczna tylko w badaniach radiologicznych lub badaniu fizykalnym. W niniejszym doniesieniu przedstawiono kilka czynników, które mogą częściowo tłumaczyć zmianę podejścia chirurgów do chorych z PMP. Po zabiegu ESS-3 kolejne próby całkowitej cytoredukcji rzadko kończyły się sukcesem. Być może chirurdzy zdecydowali się nie proponować chorym dalszej radykalnej operacji, skoro wcześniejsza próba zakończyła się niepowodzeniem. Ponadto po wcześniejszej operacji związanej z poważnym powikłaniem chorzy rzadko byli poddawani dodatkowej operacji, co sugeruje, że chirurdzy nie wybierają chorych do dodatkowych zabiegów po poważnych zachorowaniach w przeszłości. Po początkowych próbach bardziej agresywnego leczenia, operacje stawały się stopniowo coraz bardziej paliatywne. W doniesieniu takim jak to nie sposób określić, jakimi czynnikami kierowali się chirurdzy, wybierając chorych na PMP do operacji paliatywnych. Autorzy uważają, że nasilenie objawów, stan fizyczny i czynnościowy, przewidywany czas trwania zabiegu oraz przewidywane przeżycie chorego odgrywają istotną rolę w tym procesie decyzyjnym.

PMP pozostaje chorobą o “nieprzemijającym, ale przedłużonym przebiegu klinicznym. “15 Mimo znacznie lepszego zrozumienia biologii tego schorzenia wpływ terapii jest nadal nie do końca poznany. Mimo że całkowita cytoredukcja wiąże się z wydłużeniem całkowitego przeżycia, nawroty choroby są częste i często konieczne są wielokrotne operacje. Pacjenci mogą cieszyć się trwałymi okresami remisji, wolnymi od objawów, ale długotrwałe przeżycie wolne od choroby jest zdecydowanie rzadkie. W dążeniu do stworzenia teoretycznie atrakcyjnych i jednolitych protokołów leczenia nie należy pomniejszać kluczowej roli doboru chorych, ale raczej zbadać ją, aby zrozumieć kluczowe czynniki wpływające na podejmowanie właściwych decyzji klinicznych. Nie należy zapominać o mądrości wyrażonej wcześniej przez Cady’ego23 , szczególnie przydatnej w badaniu PMP. Pisze on, że “w świecie onkologii chirurgicznej: Biologia jest królem; wybór jest królową, a szczegóły techniczne procedur chirurgicznych są książętami i księżniczkami królestwa. Od czasu do czasu książę i księżniczka próbują uzurpować sobie prawo do tronu; prawie zawsze nie udaje im się pokonać potężnych sił króla i królowej.” W przyszłości randomizowane badania wykorzystujące istotne kliniczne punkty końcowe i odpowiednie grupy kontrolne mogą stanowić podstawę do lepszego zrozumienia roli chirurgii w PMP. Chociaż wiele osób uznało, że rzadkość tej choroby uniemożliwia przeprowadzenie takiego badania, liczba doniesień udokumentowanych obecnie w piśmiennictwie sugeruje, że takie wysiłki w warunkach wieloośrodkowych mogą być możliwe.