DISCUSSÃO

Sobrevivência é tradicionalmente o resultado mais importante no tratamento do câncer.8 Sobrevida global significa morte por qualquer causa e representa uma medida discreta, reprodutível e universalmente reconhecida. Para avaliar adequadamente o desfecho, entretanto, diferentes desfechos podem ser mais apropriados; sobrevivência livre de doença é importante no cenário adjuvante, sobrevivência livre de progressão em pacientes com doença metastática, sobrevivência livre de sintomas no cenário paliativo, e sobrevivência livre de eventos na avaliação a longo prazo de tratamentos potencialmente curativos.9 Sem conhecer a história natural de um processo da doença (ou seja, sobrevivência esperada sem tratamento), é difícil, se não impossível, desenhar adequadamente um ensaio clínico para avaliar como os pacientes podem se beneficiar do tratamento.10 Grande parte da literatura que discute o tratamento apropriado do PMP é baseada na sobrevivência geral. O valor da sobrevivência geral como ponto final do estudo quando se considera pacientes com PMP é limitado, pois não caracteriza o impacto da recorrência da doença, do tratamento contínuo e da toxicidade relacionada ao tratamento na qualidade de vida de pacientes com esta doença insidiosa e lentamente progressiva. Devido ao nosso entendimento limitado da história natural dos pacientes com PMP, conclusões baseadas principalmente na sobrevida global devem ser interpretadas com cautela.

Para superar algumas dessas limitações na literatura, este estudo tenta utilizar padrões previamente publicados que podem permitir comparações mais úteis com relatos passados. Neste estudo, os dados patológicos foram analisados utilizando um esquema comparável ao proposto pelo grupo de Sugarbaker.4 As lesões foram classificadas como adenocarcinoma mucinoso com um modificador de baixo ou alto grau para refletir o grau histológico das células epiteliais neoplásicas. Por definição, a designação de adenocarcinoma mucinoso de baixo grau é sinônimo do termo adenomucinose peritoneal disseminada, como definido em seus relatos. Embora Sugarbaker et al tenham afirmado que o termo PMP deve ser aplicado apenas a casos benignos da doença, outros sugerem que ele também deve ser aplicado a condições malignas de baixo grau.11,12 Nesta série, a sobrevida mediana global foi de 9,8 anos. Os pacientes com adenocarcinoma mucinoso, de baixo grau, tiveram sobrevida total melhorada de 12,8 anos em comparação àqueles com a variante de alto grau, onde a sobrevida mediana foi de 4 anos. Este relato confirma observações feitas por outros que características biológicas associadas a formas de PMP de baixo grau estão independentemente associadas à melhora da sobrevida.4,13

O suporte para terapia mais agressiva para PMP é freqüentemente baseado em comparações da sobrevida global em grupos de pacientes com subtipos patológicos diversos ou mal especificados. Pacientes com PMP selecionados por paradigmas terapêuticos agressivos, como os defendidos pelo grupo de Sugarbaker,2,3,14 por definição, têm apenas lesões benignas ou de baixo grau. A demonstração de melhora da sobrevida em um grupo favorável após terapia máxima não permite concluir adequadamente se resultados superiores foram causados pela biologia do processo da doença, por uma boa seleção de pacientes ou pelo tratamento específico. Uma estratégia de tratamento diferente foi utilizada em nossa instituição, baseada na aplicação seletiva de procedimentos de debulking extensivo e prioridade dada à preservação da função e ao manejo dos sintomas. Como mostrado na Figura 6, a sobrevida global nesta série é equivalente às taxas de sobrevida em 5 e 10 anos de 75% e 68% relatadas por Esquivel e Sugarbaker3 e Ronnett et al.3,13 Embora os pacientes de ambos os relatos tivessem patologia favorável definida por critérios similares, há limitações para este tipo de análise, uma vez que os espécimes foram revistos por diferentes patologistas e os critérios utilizados podem não refletir totalmente as nuances inéditas inerentes à análise patológica completa. Esta observação, entretanto, não suporta as conclusões dos autores que propõem que a citorredução radical e o tratamento intraperitoneal adjuvante são responsáveis pela melhora da sobrevida em pacientes com PMP. Sugere que a biologia da doença, mais do que a agressividade do tratamento, acaba por definir o resultado.

Neste estudo, a melhora da sobrevida foi associada à citorredução completa. Os pacientes que foram capazes de se submeter à citorredução completa em algum momento de sua terapia tiveram uma sobrevida mediana de 12,8 anos. Este achado é consistente com outros relatos que sugerem que a melhora da sobrevida está associada à citorredução completa.15-18 O papel causa-efeito da citorredução cirúrgica, entretanto, não é claro. Neste estudo, operações ESS-3 mais extensas não foram claramente associadas nem à melhora da sobrevida nem a uma maior probabilidade de ctoredução completa. Embora seja impossível comparar diretamente a magnitude dos procedimentos cirúrgicos realizados entre este e outros estudos, a extensão da cirurgia, como demonstrado pelo escore ESS, reflete um fenômeno dependente do cirurgião que não está independentemente associado à melhora da sobrevida nesta série. Embora a designação patológica não tenha sido associada à capacidade de alcançar a citoredução completa, a completude da citoredução pode refletir um fenômeno de doença (extensão da doença) e surge como mais preditiva do desfecho. É impossível dizer em uma análise retrospectiva se foi o impacto do tratamento (ctoredução completa), da biologia tumoral ou da seleção do paciente que levou ao benefício de sobrevida associado. Variáveis confusas como o tempo de intervenção (aumento do viés de lead time nos pacientes que foram submetidos à citorredução precoce da doença de baixo volume) também são impossíveis de explicar neste tipo de estudo.

Análise dos dados de recidiva desta série ressalta as limitações do uso da sobrevida global como principal ponto final na avaliação de pacientes com PMP. Após a citorredução completa, 91% dos pacientes desta série apresentaram recidiva da doença, com intervalo mediano livre de doença de apenas 24 meses. O intervalo livre de doença não foi associado com subgrupo patológico, com a extensão da cirurgia ou com o número da operação. Mesmo nos pacientes que tiveram os melhores resultados, a recidiva da doença foi comum. Noventa por cento dos sobreviventes de 10 anos necessitaram de múltiplas operações para recidiva de PMP, e 77% tinham evidência de doença na morte ou na conclusão do seguimento. Outros autores observaram que a recorrência é comum após uma operação para PMP. Na série Mayo, 67% dos pacientes desenvolveram recidiva e 50% das recidivas ocorreram em 2,5 anos.15 Embora a recidiva de PMP a curto prazo após operações agressivas de debulking tenha sido declarada como estando na faixa de 35% a 40%, os dados de recidiva de sobreviventes a longo prazo são desconhecidos da literatura.1,18 Esse relato incompleto limita a capacidade de fazer comparações úteis com os dados deste relatório. Estes dados, entretanto, sugerem que um estado livre de doença não é um requisito absoluto para sobrevivência a longo prazo no PMP.

Embora uma sobrevivência a longo prazo demonstrável torne tentador afirmar que a cirurgia para PMP é potencialmente curativa, a alta probabilidade de doença recorrente associada à sobrevivência a longo prazo sugere fortemente que tais alegações são imprecisas. Embora a cura, definida como sobrevida a longo prazo livre de recorrência, seja rara, a aplicação cuidadosa de intervenções cirúrgicas pode beneficiar pacientes cuidadosamente selecionados. Infelizmente, a terapia cirúrgica é muitas vezes vista de uma forma excessivamente simplista, baseada em designações “curativa” ou “não curativa”. No cenário curativo, este pensamento binário pode levar à aplicação de uma abordagem excessivamente agressiva, com as suas toxicidades associadas, até que um paciente se torne claramente insalubre. Quando a “cura” não é possível, pode levar a um niilismo terapêutico que potencialmente negligencia a importância de cuidados paliativos sólidos. O uso do termo remissão, freqüentemente usado para descrever doença estável em pacientes com malignidades hematológicas, seria uma forma mais precisa de descrever o curso de pacientes com PMP em estado livre de doença ou sem sintomas.19

O significado de tal terminologia não é simplesmente uma questão de semântica. Durante a fase curativa da terapia, as conseqüências do tratamento, como toxicidade aguda severa, desconforto do paciente e até mesmo mortalidade, podem ser vistas como riscos aceitáveis para alcançar o prolongamento da vida.20 Os problemas funcionais e de qualidade de vida associados com as ressecções GI superiores e inferiores significativas às vezes realizadas durante procedimentos cirúrgicos agressivos para a PMP não podem ser subestimados. Ao prever decisões com expectativas de cura, o cirurgião pode estar encorajando o paciente a aceitar riscos que ele, de outra forma, poderia não achar aceitáveis. Além disso, a apresentação de dados de sobrevivência fora do contexto da história natural do PMP ou sem dados de recorrência relevantes pode potencialmente “enquadrar” ou influenciar as decisões do paciente de forma inadequada. Como Lustig e Scardino21 escreveram, “o requisito ético para evitar enquadrar é especialmente pertinente para condições crônicas ou lentamente progressivas, onde os dados sobre a eficácia relativa das alternativas de tratamento permanecem pouco claros, e a tendência de ser injustificadamente entusiástico em relação à própria especialidade e excessivamente pessimista em relação a outras alternativas deve ser fortemente resistida”. Apesar do entusiasmo de um paciente individual em relação a tal terapia, em tais circunstâncias, o cirurgião deve ser particularmente cauteloso para não minimizar os riscos de morbidade e redução da qualidade de vida que podem resultar. Ao subestimar as incertezas conhecidas em relação ao PMP, os cirurgiões não só prejudicam o processo de consentimento livre e esclarecido, mas também comprometem os fundamentos de uma aliança terapêutica forte e duradoura que certamente será necessária para o cuidado ideal do paciente durante a sobrevida a longo prazo associada a esta doença.22

Como a maioria dos outros relatos sobre o PMP, a seleção do paciente desempenha um papel importante em qualquer terapia que seja utilizada. Nesta série, a intenção cirúrgica de cada operação subseqüente evoluiu ao longo do curso da doença. Durante os procedimentos iniciais, as operações tenderam a ser mais agressivas e mais frequentemente resultaram em citoredução completa. Embora os pacientes geralmente apresentassem sintomas, os pacientes assintomáticos eram operados com maior freqüência por doença apreciada apenas em estudos radiográficos ou exame físico. Este relato demonstra vários fatores que podem explicar, em parte, a mudança de abordagem dos cirurgiões em relação aos pacientes com PMP. Após um procedimento ESS-3, tentativas posteriores de ctoredução completa raramente foram bem sucedidas. Talvez os cirurgiões tenham optado por não oferecer aos pacientes uma cirurgia mais radical, tendo já falhado em uma tentativa anterior. Além disso, após uma operação anterior associada a uma complicação importante, os pacientes raramente recebiam uma operação adicional, sugerindo que os cirurgiões optaram por não selecionar pacientes para procedimentos adicionais após uma morbidade grave no passado. Após tentativas iniciais de uma terapia mais agressiva, as operações tornaram-se progressivamente mais paliativas por natureza. É impossível em um relato como este determinar quais fatores foram utilizados pelos cirurgiões para selecionar pacientes com PMP para operações paliativas. Para os autores, parece que a gravidade dos sintomas, o estado físico e funcional, a durabilidade esperada do procedimento e a sobrevida esperada do paciente desempenham papéis significativos neste processo decisório.

PMP continua sendo uma doença que segue “um curso clínico incessante, mas prolongado “15. Apesar de uma compreensão muito melhorada sobre a biologia desta condição, o impacto da terapia ainda é incompletamente compreendido. Embora a citorredução completa esteja associada à sobrevida global prolongada, a recidiva da doença é comum e múltiplas operações são frequentemente necessárias. Os pacientes podem desfrutar de períodos prolongados de remissão, livres de sintomas, mas a sobrevida livre de doenças a longo prazo é distintamente incomum. Nas tentativas de criar protocolos de tratamento teoricamente atraentes e uniformes, o papel crítico da seleção de pacientes não deve ser minimizado, mas sim explorado para entender os fatores-chave envolvidos na boa tomada de decisões clínicas. Não se deve esquecer a sabedoria previamente expressa por Cady23, particularmente aplicável ao estudo do PMP. Ele escreve, “no mundo da oncologia cirúrgica”: A biologia é rei; a selecção é rainha, e os detalhes técnicos dos procedimentos cirúrgicos são os príncipes e princesas do reino. Ocasionalmente o príncipe e a princesa tentam usurpar o trono; quase sempre não conseguem vencer as poderosas forças do rei e da rainha”. No futuro, os ensaios aleatórios que utilizem desfechos clínicos relevantes e grupos de controle apropriados poderiam fornecer a base para uma melhor compreensão do papel da cirurgia no PMP. Embora muitos tenham concluído que a raridade desta doença impede tal estudo, o tamanho dos relatórios agora documentados na literatura sugere que tais esforços em um ambiente multicêntrico podem ser possíveis.