14.18.6.5.2 Lymfomer
Musestammer er forskellige med hensyn til deres modtagelighed for både spontant opståede og kræftfremkaldte lymfomer og leukæmier. F.eks. har AKR/J-, C58/J- og HRS/J-mus en høj forekomst af spontant opståede thymuslymfomer. AKR/J-, HRS/J- og DBA/2-mus har en høj forekomst af thymuslymfomer induceret af N-methyl-N-nitrosourea (MNU) (Richie et al. 1996), mens de fleste andre undersøgte stammer er resistente over for MNU-inducerede tumorer. Observationen af, at C58/J-mus har en høj forekomst af spontane lymfomer og en lav forekomst af MNU-inducerede tumorer, mens DBA/2-mus har en lav forekomst af spontane lymfomer og en høj forekomst af MNU-inducerede lymfomer, tyder på, at i det mindste nogle gener, der modificerer modtagelighed for spontan lymfomagenese, adskiller sig fra dem, der modificerer modtagelighed for kræftinducerede lymfomer.
Musestammer, der har en høj forekomst af spontane lymfomer, har arvet specifikke endogene (germline) økotrope og ikke-ekkotrope provirale sekvenser af murin leukæmi virus (MuLV) samt specifikke alleler af højt penetrerende gener (såsom Rmcf, Fv1), der er involveret i MuLV-infektion og proviral integration i genomet. Undersøgelser viser, at lavpenetrante gener også har indflydelse på modtagelighed for spontan lymfomagenese (tabel 2) (Chen og Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Disse loci påvirker tumorincidensen, gennemsnitsalderen for tumorudbruddet og lymfomtypen (T- eller B-celler). Interessant nok er Foxn1nu blevet associeret med latenstid for thymiske lymfomer, idet AKR/Ms.nu/+-mus udvikler tumorer hurtigere end AKR/Ms-wildtypemus (Shisa et al. 1986).
Flere grupper har kortlagt genetiske loci, der ændrer modtagelighed for kemisk- og bestrålingsinducerede lymfomer. Som nævnt ovenfor har AKR/J- og DBA/2-mus en høj forekomst af MNU-inducerede tumorer, mens de fleste andre stammer er resistente (Richie et al. 1996). Undersøgelser har vist, at endogene MuLV’er, der er forbundet med spontan lymfomagenese, ikke spiller nogen rolle i MNU-inducerede T-celletumorer hos AKR-mus (Richie et al. 1991). Undersøgelser af genetiske krydsninger af følsomme AKR-mus med resistente C57L-mus resulterede i kortlægning af to loci, Tlag1 og Tlag2, som ændrer modtageligheden for MNU-induktion af thymiske lymfomer (Angel og Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 kortlægger til den centrale region af chr 7, og arv af C57L-allelen resulterede i nedsat modtagelighed for MNU. Tlag2 kortlægger det centrale område af chr 4, og arv af C57L-allelen resulterer i øget modtagelighed over for MNU. Disse to loci synes at samarbejde om at bestemme følsomheden over for MNU (Angel og Richie 2002). Som beskrevet nedenfor kortlagde Kominami og medarbejdere et locus, der ændrer modtagelighed for MNU i krydsninger af BALB/c-mus med MSM-mus, til den samme kromosomale region som Tlag2, og forfatterne identificerede et kandidatgen for dette locus.
Wielowieyski et al. (1999) kortlagde et yderligere MNU-modtagelighedslokus, Tli1, ved hjælp af en krydsning af AKR-mus med resistente BALB/c-mus. Kortlægningen af locus’ placering blev indsnævret til et område på ca. 10 cM på chr 1 ved hjælp af en BALB.Tli1akr kongenisk stamme. Nedarvning af AKR-allelen resulterede i øget modtagelighed for MNU-induktion af T-celletumorer. Forfatterne bemærkede, at Tlag1 ikke segregerede i denne F2-population (Wielowieyski et al. 1999).
Loci, der ændrer modtagelighed for lymfomer induceret af andre nitrosaurinstofforbindelser, er blevet identificeret. To loci, der ændrer modtagelighed for ENU-inducerede lymfomer, Elyms1 og Elyms2 (tabel 2), blev kortlagt ved hjælp af en helgenomisk linkage disequilibrium-analyse af 20 indavlede musestammer (Fenske et al. 2006). Desuden blev to loci, der ændrer modtagelighed for induktion af T-celletumorer ved N-propyl-N-nitrosourea (PNU), identificeret hos rotter ved hjælp af krydsninger af følsomme F344- og resistente Long-Evans (LE)-rotter (Shisa og Hiai 1985). Tls1 blev kortlagt distalt fra genet for albino-pelsfarve (Tyr) på chr 1 hos rotter, som er homologt med det område på musens chr 7, hvor Tlag1 blev kortlagt (Angel et al. 1993). Selv om de gener, der ligger til grund for disse loci, ikke er blevet identificeret, er det muligt, at det samme gen ændrer modtageligheden for MNU-inducerede lymfomer i musen og PNU-inducerede lymfomer i rotten. Selv om der ikke blev fastlagt en kortplacering, blev der forudsagt et andet locus, Tls2, som påvirkede latenstiden for thymiske lymfomer (Shisa og Hiai 1985). Yderligere PNU-modtagelighedsloci blev kortlagt i LEXF RI-stammer udviklet fra LE- og F344-rottestammer (Lu et al. 1999).
Fraktionerede doser af x-stråling (FXI) kan forårsage leukæmi i modtagelige musestammer. Meruele og kolleger gennemførte tidlige undersøgelser af genetik for modtagelighed for FXI-inducerede lymfomer. Tre loci, Ril1, Ril2 og Ril3, blev oprindeligt kortlagt på henholdsvis chrs 2, 1 og 4 ved hjælp af (A/J ×C57BL/10)F2-mus (Meruelo et al. 1981). De kromosomale tilknytninger af disse tre loci er uklare. I en senere rapport omvendte Meruelo et al. (1983) de kromosomale tilknytninger af Ril2 og Ril3. Endvidere knyttede en analyse af FXI-induktion af thymuslymfomer i BXD RI-stammer Ril1 til det mindre histokompatibilitetslokus, H30 (Meruelo et al. 1983), og denne sammenkædning blev bekræftet i C57BL/6-mus kongeniske for BALB/c-allelen af H30 (Meruelo et al. 1983). H30 samt flere andre markører, der blev anvendt i den oprindelige kortlægning af Ril1, er nu blevet kortlagt til chr 15 i stedet for chr 2, hvilket tyder på, at Ril1 også er kortlagt til chr 15. Det er interessant, at C57BL/10-mus, der er kongeniske for H3 til A-regionen af chr 2, var mere modtagelige for lymfominduktion af strålingsleukæmivirus, RadLV, end C57BL/10-wildtypemus, mens de to stammer var lige modtagelige for FXI-inducerede lymfomer (Meruelo et al. 1983). Disse data tyder på, at forskellige gener, der er kortlagt på chr 2, ændrer modtageligheden for FXI- og RadLV-inducerede lymfomer.
Tre loci, der ændrer modtageligheden for FXI-inducerede lymfomer, blev kortlagt på chr 2, 4 og 5 i krydsninger af modtagelige BALB/c-mus med resistente MSM-mus (Saito et al. 2001). Analyse af BALB/c-mus, der er kongeniske for regioner af chr 4 eller 5, der er introgresseret fra MSM, bekræftede, at de gener, der ændrer modtagelighed for FXI-induktion af lymfomer, er knyttet til D4Mit12 på chr 4 og D5Mit7 på chr 5. Loci’erne blev betegnet som henholdsvis Thyls og Thyls2 (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Desuden viste Kominami og medarbejdere, at modtagelighed for MNU-inducerede lymfomer også var kortlagt til Thyls-lokussen med BALB/c-allelen, der gav modtagelighed (Sato et al. 2003). Som nævnt ovenfor blev det vist, at Tlag2, der ændrer modtagelighed for MNU-induktion af lymfomer i krydsninger af AKR-mus med C57L-mus, er kortlagt på den samme region af chr 4 som Thyls. Disse observationer tyder på, at det samme gen kan modificere modtagelighed for både MNU- og FXI-inducerede lymfomer. Nylige undersøgelser har identificeret den metalresponsive transkriptionsfaktor, Mtf1, som en god kandidat til det gen, der ligger til grund for virkningerne af Tlag2 og Thyls på modtagelighed for MNU- og FXI-induktion af lymfomer (Tamura et al. 2005). En aminosyrevariant, der påvirker metalrespons, blev identificeret i Mtf1-genet, og metalresponsivitet korrelerer med MNU-følsomhed i AKR-, MSM-, C57L- og BALB/c-mus.
Der er blevet kortlagt yderligere modifikatorer af modtagelighed for FXI-inducerede lymfomer i andre genetiske undersøgelser. Disse omfatter Lyr, Ritls og Tlyr1 (tabel 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Desuden er syv loci (Ramls1, Ramls2 og Raml1-5), der ændrer bestrålingsinduceret modtagelighed for akut myeloid leukæmi, blevet kortlagt (tabel 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).