INDLEDNING

Diagnosen kongestiv hjertesvigt (CHF) – en stadig mere almindelig tilstand1 – er normalt baseret på kliniske data og ekkokardiografiske fund.2 Fejl i diagnosen af hjerteinsufficiens er imidlertid relativt almindelige, især i primærsektoren og på skadestuen; det menes faktisk, at mellem 25 % og 50 % af alle kliniske diagnoser af hjerteinsufficiens, der stilles i disse situationer, er ukorrekte.3 I de seneste år har det vist sig nyttigt at bestemme niveauet af hjernenatriuretisk peptid (BNP og dets N-terminale fraktion, kendt som NT-proBNP) i forbindelse med diagnosticering af hjerteinsufficiens. Undersøgelser, der er udført på primærbehandlingscentre og skadestuer på hospitaler, har bekræftet disse markørers fremragende diagnostiske præcision4,5 , men deres rutinemæssige bestemmelse er stadig ikke blevet udbredt; omkostningerne ved denne procedure og tvivl, der stadig ikke er afklaret ved eksperimentelt arbejde, synes at være blandt de vigtigste årsager hertil.6-12 Hvad angår sidstnævnte, har de fleste af de undersøgelser, der er udført på dette område, været af enkeltcentral karakter og har involveret udvalgte centre og meget homogene patienter – sædvanligvis med nedsat systolisk funktion10-12 (helt forskellig fra det daglige billede af hjerteinsufficiens, der ses i klinisk praksis). Desuden tilbyder de cut-off-værdier, der varierer meget fra hinanden, og som afhænger af sværhedsgraden af den lidte dyspnø, de sundhedsfaglige omgivelser (hospitalets skadestue eller andre miljøer) og patientens alder. I denne artikel rapporteres en undersøgelse af den diagnostiske anvendelighed af måling af NT-proBNP-niveauer i en mere heterogen patientpopulation, dvs. i en population, der mere ligner den, der ses i rutinemæssig praksis. Undersøgelsen omfattede 12 spanske hospitaler, der repræsenterer forskellige niveauer af sundhedsvæsenets opmærksomhed. Alle patienterne præsenterede sig med dyspnø (af forskellig sværhedsgrad) på enten hospitalernes skadestuer eller specialiserede ambulatorier; nogle havde bevaret systolisk funktion, andre udviste nedsat systolisk funktion.

METODER

Undersøgelsespersonerne var 247 konsekutive patienter, der præsenterede sig på skadestuen eller kardiologiske eller intern medicinske klinikker på 12 spanske hospitaler (se bilag) med dyspnø af nyligt opstået omfang. Patienter, der tidligere var diagnosticeret med hjertesvigt eller andre problemer forbundet med dyspnø (normalt betydelig bronchopulmonal sygdom), blev udelukket, ligesom patienter med nyresvigt (i dialyse) og patienter med akut koronart syndrom ved præsentationen. De inkluderede patienter tilhørte alle dyspnø-funktionsklasserne II, III eller IV. Alle fik forklaret formålet med undersøgelsen, og alle gav deres samtykke til at deltage. Der blev taget blod fra alle patienterne for at bestemme plasmakoncentrationen af NT-proBNP. Diagnosen CHF blev altid endeligt stillet af en speciallæge (som altid var “blind” for de påviste NT-proBNP-koncentrationer), når kriterierne fra European Society of Cardiology vedrørende kliniske symptomer og Doppler-echokardiografiske resultater2 var opfyldt. Hver enkelt patients sygehistorie blev undersøgt, og alle gennemgik Doppler-ekkokardiografi, en fysisk undersøgelse og en røntgenundersøgelse af brystet, før en sådan diagnose blev stillet. For at reducere den diagnostiske variation mellem centrene blev der afholdt en række møder mellem de deltagende læger med det formål at homogenisere de diagnostiske kriterier.

På de deltagende klinikker blev der taget blodprøver fra patienterne mellem kl. 08.00 og 09.00; for dem, der mødte op på skadestuen, blev der taget blodprøver på et passende tidspunkt under deres besøg, men altid inden behandlingen for CHF startede. Prøverne blev centrifugeret ved 1500 rpm og opbevaret ved 80oC indtil analysen. Plasma NT-proBNP-niveauer (pg/mL) blev bestemt ved hjælp af en Elecsys 1010-analysator (Roche Diagnostics).

Demografiske, kliniske, analytiske og ekkokardiografiske data blev indsamlet fra hver patient, indført i en database og analyseret af et uafhængigt firma ved hjælp af SAS v. 8.02-software til Windows.

Patienterne blev opdelt i 2 grupper, dem med dyspnø på grund af CHF og dem med dyspnø af ikke-kardiologisk oprindelse. Resultaterne for de målte variabler blev udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse (SD). Kvalitative variabler blev sammenlignet ved hjælp af Χ2-testen og McNemar-testen for henholdsvis uafhængige og parrede data. NT-proBNP-niveauerne viste ikke en normalfordeling og blev derfor sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney- eller Wilcoxon-testen (for henholdsvis uafhængige og parrede data). Kruskal-Wallis-testen blev anvendt til at sammenligne mere end 2 grupper af ikke-parrede data. Der blev udarbejdet ROC-kurver (Receiver Operating Characteristic) for NT-proBNP-værdierne i forhold til diagnosticering af hjerteinsufficiens. Den diagnostiske præcision blev bestemt ved at beregne sensitiviteten, specificiteten og den positive og negative prædiktive effekt af cut-off NT-proBNP-værdierne. Signifikansen blev fastsat til P

RESULTATER

Patienternes gennemsnitsalder var 70±11 år; 131 (57 %) var mænd og 116 (43 %) var kvinder. Kongestiv hjertesvigt blev diagnosticeret hos 161 patienter (65 %); hos de resterende 86 (35 %) skyldtes dyspnø af en ikke-kardiel årsag. Blandt dem med hjerteinsufficiens faldt 44 % i funktionsklasse II, andre 44 % faldt i klasse III, og 12 % faldt i klasse IV. Blandt dem med dyspnø af ikke-kardielignende oprindelse faldt 89 % i funktionsklasse II, 8 % i klasse III og 3 % i klasse IV; den primære årsag til dyspnø hos disse patienter var bronchopulmonal sygdom (57 patienter ), efterfulgt af anæmi (10 patienter ), angst (8 patienter ), svær fedme (7 patienter ) og dyspnø af multifaktoriel oprindelse (alder, fedme, stillesiddende livsstil osv.) (4 patienter ).

Forskelle i de kliniske, analytiske og fysiske undersøgelsesresultater hos patienter med og uden kongestiv hjertesvigt

Tabel 1 viser de demografiske karakteristika og relevante medicinske baggrunde for de 2 grupper af patienter. Alderen hos patienterne med hjerteinsufficiens var signifikant højere, uden forskel med hensyn til køn. Prævalensen af kardiovaskulære risikofaktorer var ens i begge grupper, bortset fra en lidt højere prævalens af hyperlipidæmi hos patienterne med dyspnø af ikke-kardiel oprindelse (36 % sammenlignet med 22 %; P=.02). Tabel 2 viser resultaterne af den fysiske undersøgelse af de to grupper af patienter. Der blev ikke set nogen signifikante forskelle med hensyn til kropsvægt, højde eller blodtryk. Pulsen var højere hos patienterne med diagnosen CHF (PPP

Figur 1. Gennemsnitlige plasma N-terminale BNP- og NT-proBNP-niveauer hos patienter med og uden kongestiv hjertesvigt og hos patienter med kongestiv hjertesvigt stratificeret efter dyspnø-funktionsklasse.

Figur 2. Gennemsnitlige plasma N-terminale BNP- og NT-proBNP-niveauer hos patienter med kongestiv hjertesvigt i henhold til venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) (over eller under 45 %) og tilstedeværelse eller fravær af venstre ventrikulær hypertrofi (LVH). NS angiver ikke signifikant.

Figur 3 viser området under ROC-kurven for plasma NT-proBNP i forhold til diagnosen hjerteinsufficiens. Det gennemsnitlige areal under kurven var 0,87 ± 0,02 (95 % konfidensinterval , 0,82-0,91). Cut-off NT-proBNP-værdien på 1335 pg/mL viste en sensitivitet på 77 %, en specificitet på 92 %, en positiv prædiktiv kraft på 94 % og en negativ prædiktiv kraft på 68 % med hensyn til diagnosen CHF. Det betyder, at 94 % af de patienter med dyspnø, som havde en NT-proBNP-værdi på >1335 pg/mL, havde CHF, selv om næsten en tredjedel af patienterne med lavere værdier også havde CHF. Værdien på 76 pg/mL viste sig som en cut-off-værdi med en meget høj negativ prædiktiv kraft. Sensitiviteten af denne værdi til diagnosticering af CHF var 98 %, specificiteten var meget lav 16 %, den positive prædiktive kraft 70 % og den negative prædiktive kraft 93 %. Således blev patienter med dyspnø med NT-proBNP-værdier på

Figur 3. ROC-kurve for den diagnostiske værdi af NT-proBNP. S angiver sensitivitet; Sp, specificitet; PPP, positiv prædiktiv kraft; NPP, negativ prædiktiv kraft.

DISKUSSION

Det er velkendt, at en diagnose af CHF stillet på primære behandlingscentre og skadestuer ofte er forkert – faktisk er ca. 25-50 % af alle diagnoser af CHF, der udtales i sådanne omgivelser, ukorrekte.3 En af årsagerne hertil er den ringe diagnostiske præcision af de symptomer, tegn og elektrokardiografiske og radiologiske fund, der er forbundet med CHF. Dette bekræftes af de foreliggende resultater. Tabel 2 viser, at der kun blev hørt knitren hos 15 % af de patienter, der blev diagnosticeret med CHF, og at der kun blev hørt en tredje hjertelyd hos 26 %. Selv om disse fund er meget specifikke for diagnosen CHF (de blev kun hørt hos henholdsvis 1 % og 3 % af patienterne med dyspnø af ikke-kardiel oprindelse), er deres følsomhed meget lav. Det modsatte er tilfældet med røntgenbilleder og elektrokardiografiske fund, som har en højere sensitivitet, men en meget lav specificitet. En anden årsag til så mange forkerte diagnoser er den ringe adgang til ekkokardiografisk udstyr på skadestuen og i den primære sundhedspleje samt problemer med fortolkningen af resultaterne. Det er derfor meget vigtigt, at der kommer nye, pålidelige, enkle og tilgængelige diagnostiske teknikker til rådighed, hvis vi skal forbedre vores nøjagtighed i forbindelse med diagnosticering af hjerteinsufficiens. En af disse teknikker er bestemmelse af plasma-BNP og NT-proBNP. Flere undersøgelser har vist, at disse biokemiske markører har en fremragende præcision ved diagnosticering af hjerteinsufficiens6-12 , hvilket har ført til, at de er blevet medtaget i det europæiske kardiologiselskabs diagnostiske algoritme2 . Disse peptider synes også at være nyttige ved prognostisk stratificering13,14 , ved udvælgelse af kandidater til hjertetransplantation15 og ved overvågning af behandlingen af hjerteinsufficiens16 . Andre undersøgelser har vist, at disse peptider er vigtige ved bestemmelse af prognosen for patienter, der har gennemgået en hjertetransplantation,17 ved prognostisk vurdering af akutte koronarsyndromer,18,19 og endda ved prognostisk vurdering af aortastenose.20

Men på trods af beviserne for fordelene ved at bestemme BNP- og NT-proBNP-niveauerne, er dette ikke udbredt i praksis. Dette kan til en vis grad skyldes de involverede omkostninger, men en yderligere indflydelse kan være den tvivl og de kontroverser, der stadig omgiver resultaterne af de ovennævnte undersøgelser. De fleste har været undersøgelser på ét center – ofte med deltagelse af specialiserede og udvalgte CHF-afdelinger – hvilket naturligvis giver anledning til bekymring om, hvorvidt de opnåede resultater kan anvendes på en mere generel population af CHF-patienter. I flere undersøgelser blev f.eks. kun patienter med systolisk dysfunktion inkluderet10-12 – en tilstand, som kun ses hos 50-60 % af patienterne med CHF.1 En anden kilde til tvivl for den almindelige kliniker er de forskellige anvendte enheder (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 hvilket gør cut-off-værdierne forskellige afhængigt af de enheder, de udtrykkes i (for nylig er der opnået konsensus om, at enhederne pg/mL bør anvendes). Et andet muligt problem er variationen i de cut-off-værdier, der anbefales af de enkelte undersøgelser (selv når de anvender de samme enheder); afhængigt af kropsvægt og alder kan BNP- og NT-proBNP-niveauerne variere for den samme grad af hjertesvigt og intraventrikulært tryk.10 Desuden er de anbefalede cut-off-værdier lavere, når disse peptider anvendes til CHF-screening i den almindelige befolkning eller i primærsektoren end på skadestuen, når der er tale om patienter med mere alvorlig dyspnø.6,10-12

Dette nuværende arbejde forsøger at afklare nogle af disse tvivlsspørgsmål ved at have et multicenterdesign, der involverer 12 spanske hospitaler (der repræsenterer forskellige niveauer af sundhedsvæsenet), ved at inddrage patienter, der præsenterer sig på skadestuer og kardiologiske eller internmedicinske klinikker med dyspnø af nyligt opstået art og uden tidligere diagnosticeret sygdom, der kunne give anledning til sådanne symptomer. Gennemsnitsalderen i den undersøgte population var 70 år, næsten halvdelen af patienterne var kvinder, sværhedsgraden af dyspnø var meget varierende (44 % af patienterne var i funktionsklasse II, andre 44 % i klasse III og 12 % i klasse IV), og den gennemsnitlige LVEF var næsten normal med 49 ± 18 % (hvilket betyder, at en god del af patienterne havde bevaret systolisk funktion). Den undersøgte population var derfor repræsentativ for den generelle population af patienter med hjerteinsufficiens eller dyspnø. Det er vigtigt, at resultaterne synes at bekræfte tidligere resultater. Plasma NT-proBNP-niveauerne var signifikant højere hos patienter med CHF end hos patienter med dyspnø af ikke-kardiel oprindelse (figur 1) og viste meget god diagnostisk præcision (område under ROC-kurven 0,87 0,02; 95 % CI, 0,82-0,91) (figur 3). NT-proBNP-niveauet steg med sværhedsgraden af dyspnø (Figur 1), hvilket bekræfter resultaterne fra andre undersøgelser.6,10,11 Interessant nok var NT-proBNP-værdierne ens hos patienter med hjerteinsufficiens og en LVEF på over eller under 45 % (Figur 2). Dette tyder på, at NT-proBNP-niveauerne er nyttige til diagnosticering af CHF med bevaret systolisk funktion. Dette understøttes yderligere af det faktum, at patienterne med et nedsat ventrikulært diastolisk mønster havde signifikant højere NT-proBNP-niveauer end dem, der havde normal diastolisk funktion – noget, der også er rapporteret i tidligere undersøgelser.21

Et andet interessant træk ved den foreliggende undersøgelse er, at den diagnostiske præcision, selv om den var bemærkelsesværdig, var noget lavere end den, der blev registreret i andre undersøgelser, der omfattede mere homogene patienter. I den foreliggende undersøgelse var arealet under ROC-kurven 0,87±0,02, mens det i de fleste andre undersøgelser har ligget over 0,90.6-12 Den optimale cut-off-værdi i den foreliggende undersøgelse var 1335 pg/mL; dette var forbundet med en negativ prædiktiv kraft på 68 %, mens dette tal i andre undersøgelser var >90 %. Den positive prædiktive effekt af NT-proBNP-niveauet i den foreliggende prøve var meget høj (94 %). Det betyder, at i en population med de karakteristika, der kendetegner den nuværende stikprøve, har næsten alle (94 %) personer, der møder op på en skadestue eller ambulatorium med NT-proBNP-værdier på >1335 pg/mL, hjerteinsufficiens. Ca. 32 % af patienterne med lavere værdier har dog også hjerteinsufficiens. Hvis den lavere cut-off-værdi på 76 pg/mL anvendes, ville næsten 100 % af patienterne med lavere værdier ikke have CHF, selv om specificiteten af denne cut-off-værdi er meget lav. I en nyere spansk undersøgelse, der omfattede patienter, der kom på skadestuen med dyspnø af ukendt oprindelse, fandt Pascual et al22 et område under kurven (0,72), der var lavere end i den foreliggende undersøgelse, selv om disse forfattere opnåede en højere negativ prædiktiv kraft (92 %). Den optimale grænseværdi, der blev foreslået i denne tidligere undersøgelse, var 900 pg/mL.22 Som Bayés-Genís postulerer i det redaktionelle indlæg, der ledsager denne artikel, vil bestemmelse af niveauerne af disse peptider være af størst nytte hos patienter med dyspnø af tvivlsom oprindelse og mindst nyttig, når resultaterne af den fysiske undersøgelse og andre indledende fund klart peger i retning af en sikker årsag til dyspnø.23

KONKLUSIONER

Bestemmelse af plasma NT-proBNP-niveauet er meget vigtig i forbindelse med diagnosticering af CHF i den generelle population af patienter med mistanke om CHF. De foreliggende resultater viser dog nogle forskelle i forhold til tidligere offentliggjorte resultater, der omfatter mere udvalgte patienter. Den diagnostiske præcision var ganske vist god, men noget lavere end i tidligere undersøgelser, og der synes at være behov for 2 cut-off-værdier, en CHF rule in-værdi og en CHF rule out-værdi. De foreliggende resultater viser, at den optimale cut-off-værdi er mere effektiv med hensyn til at bekræfte diagnosen CHF (meget høj positiv prædiktiv kraft) end med hensyn til at udelukke den (lavere negativ prædiktiv kraft, det modsatte af det, der er rapporteret i tidligere undersøgelser). Det forhold, at mere end halvdelen af patienterne i den foreliggende stikprøve havde en LVEF på 45 % eller derover (dvs. at størstedelen af den population, der blev diagnosticeret med CHF, havde bevaret systolisk funktion), kan have påvirket de foreliggende resultater; nyere undersøgelser viser, at de natriuretiske peptider er forbundet med øget ventrikeldiameter24 . Det kan derfor være nødvendigt at undersøge den diagnostiske værdi af at bestemme NT-proBNP-niveauerne hos patienter med CHF med bevaret og nedsat systolisk funktion.

Den største begrænsning i den foreliggende undersøgelse er, at stikprøvestørrelsen ikke tillod, at der blev foretaget nogen analyse af de forskellige aldersgrupper – og cut-off-værdier kan variere med patientens alder.25 Det var heller ikke muligt at adskille de patienter med alvorlig dyspnø, der præsenterede sig på skadestuen, fra dem med mindre alvorlig dyspnø, der præsenterede sig på ambulatorier. Desuden kunne man ikke undersøge effekten af kropsvægt26 på resultaterne. Resultaterne bekræfter imidlertid den diagnostiske anvendelighed af bestemmelse af NT-proBNP-niveauer hos ikke-selekterede patienter, der mistænkes for at lide af CHF. Bestemmelse af disse markører bør indgå i den samlede vurdering af sådanne patienter, som angivet i de nylige retningslinjer, der er offentliggjort af European Society of Cardiology.2

BILAG. DELTAGENDE CENTRE OG FORSKERE

Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Universitetshospitalet i Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Reina Sofía-hospitalet (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Hospital San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Hospital Clínico Universitario de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Hospital Vall d’Hebron (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Hospital de Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Hospital Miguel Servet (Zaragoza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Hospital General Universitario de Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hospital Clinico de Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Hospital Fundación Alcorcón (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.

*Bilaget indeholder en liste over alle de spanske forskere og deltagende hospitaler i Muticenter NT-proBNP-IC-undersøgelsen.

Dette arbejde blev delvist finansieret af et tilskud fra Roche Diagnostics.