DISCUSSION

Anvendelsen af genekspressionsprofilering har omformet vores forståelse af brystkræfts biologi. Der er i løbet af de sidste 15 år blevet klassificeret fire vigtige iboende molekylære undertyper af brystkræft (luminal A, luminal B, HER2-beriget og basallignende), og hver af disse undertyper har forskellige karakteristika, klinisk adfærd og behandlingsresponsprofiler . Luminal B brystkræft er blevet rapporteret til at have lavere ekspression af hormonreceptorer, højere ekspression af proliferationsmarkører og højere histologisk grad end luminal A brystkræft . I henhold til St Gallen-konsensus 2013 blev diagnosen for en del af patienterne med luminal A-subtypen med dårlig prognose ændret til luminal B-subtypen, som blev bestemt på grundlag af ER-positivitet, HER2-negativitet, Ki67-ekspression > 14% og PgR-ekspression < 20% .

Den luminale B-subtype er den mest almindelige, da denne type tegnede sig for ca. 40% af alle brystkræftformer . Bemærkelsesværdigt nok viste vores undersøgelse, at 48,1 % (258/536) af patienterne med recidiv og metastaser havde en af de luminal B-subtyper. Det vil sige, at sammenlignet med luminal A-gruppen er luminal B-brystkræft genkendt ved en mere aggressiv klinisk adfærd og en ugunstig prognose . I BIG (Breast International Group) 1-98-forsøget, som tildelte 8 010 patienter til fire behandlingsarme, der sammenlignede forskellige sekventielle administrationer af letrozol og tamoxifen, havde patienter med lavere ER-niveauer dårligere DFS end patienter med høje ER-niveauer . I en metaanalyse af patienter med fremskreden ER-positiv brystkræft blev HER2-overekspression identificeret som en risikofaktor for øget sygdomsrecidiv . De fleste luminal B-kræftformer kan have en større følsomhed over for neoadjuverende kemoterapi, men der blev ikke observeret nogen forbedring af den sygdomsfri overlevelse hos disse patienter . I ER-positive brysttumorer blev tab af PgR eller PgR-ekspression < 20% identificeret som en negativ prognostisk faktor .

Midlertid var mønsteret og tiden til recidiv hos patienter med luminal B brystkræft anderledes end hos patienterne i de ikke-luminale grupper på grund af endokrin behandling med tamoxifen eller AIs . Disse terapier blokerer bindingen af hormonreceptorer til deres tilsvarende receptorer eller mindsker androgen-afledt østrogendannelse, hvilket hæmmer tumorernes proliferation og reducerer risikoen for tumorrecidiv og metastase . I denne undersøgelse blev 258 tilfælde af luminal B brystkræft sammenlignet med 189 tilfælde af ikke-luminal brystkræft, og det blev konstateret, at medianalderen ved diagnosen var højere (48:42), og at andelen af postmenopausale patienter var større (120/258:70/189) hos patienter med luminal B brystkræft. Forskellen mellem grupperne var signifikant (P = 0,045). Disse resultater svarer til dem, der er rapporteret i litteraturen . Efter yderligere analyse af karakteristika for recidiv og metastase hos patienter med luminal B brystkræft fandt vi, at den 2-årige kumulative incidensrate og den 5-årige kumulative incidensrate var henholdsvis 29,4 % (76/258) og 66,3 % (171/258), hvilket var lavere end de tilsvarende rater hos patienter med ikke-luminal brystkræft. Den kumulative 2-5 års kumulative recidivfrekvens og den kumulative recidivfrekvens efter 5 år var imidlertid ikke lavere hos luminal B-patienterne . Det vil sige, at risikoen for recidiv og metastase hos luminal B brystkræftpatienter fra 2 til 5 år og efter 5 år stadig var til stede, men risikoen hos patienter med ikke-luminal brystkræft var tydeligvis faldet i samme periode . I en retrospektiv analyse af brystkræftpatienter med fjernmetastaser viste kvinder med ER-positive tumorer en nedsat risiko for fjernrecidiv inden for de første 5 år, men denne effekt blev ikke set hos ER-negative patienter, som viste et fald i risikoen i perioden 5-10 år efter diagnosen . I henhold til NCCN-retningslinjerne for brystkræft fra 2013 blev brystkræftpatienter, der er hormonreceptor-positive, anbefalet at gennemgå endokrin behandling i mindst 5 år efter afslutningen af kirurgi og kemoterapi . Efter 2 års endokrin terapi varierede ER-ekspressionsmønstret imidlertid, og der opstod lægemiddelresistens. Funktioner af lokalrecidiv og fjernmetastase hos patienter med luminal B brystkræft, der blev afsløret i denne undersøgelse, var i overensstemmelse med teorien i de tidligere nævnte retningslinjer og blev bekræftet af en række retrospektive undersøgelser .

Risikoen for recidiv og mønsteret af stedspredning i brystkræft afhænger af faktorer såsom behandling og den intrinsiske subtype . Lokalrecidiv efter radikal kirurgi for brystkræft betragtes typisk som en forløber for fjernmetastase. Engel et al. fandt, at risikoen for fjernmetastase hos patienter med postoperativt lokalrecidiv var 3 gange højere end hos patienter uden postoperativt lokalrecidiv . Nogle undersøgelser har imidlertid vist, at postoperativt lokalrecidiv af brystkræft ikke var det eneste tegn på systemisk sygdom. I henhold til prognostiske indikatorer kunne nogle patienter med lokalrecidiv helbredes . Lokalrecidiv viser sig som to forskellige kliniske forløb. Det ene forløb er, når recidivet opstår mange år efter operationen, hvilket normalt er en langsom udvikling med en relativt bedre prognose. Det andet forløb er lokalrecidiv, der faktisk betragtes som en lokal manifestation af systemisk tumorspredning, som udvikler sig hurtigt og kan betragtes som det indledende stadium af fjernmetastase . Brystkræftpatienter med knogle- og/eller viscerale metastaser har oftere en dårlig prognose, men patienter med en enkelt knoglemetastase har en tendens til at opleve en større langtidsoverlevelse. Denne undersøgelse viste, at patienter med luminal B brystkræft havde en højere andel af lokalrecidiv og enkelt knoglemetastaser og havde en bedre prognose sammenlignet med patienter med ikke-luminal brystkræft. Lokalrecidiv og enkelt knoglemetastase hos luminal B-patienter kan være forbundet med lægemiddelresistensmønstre af endokrin terapi .

HER2-ekspression i primær brystkræft er almindeligvis blevet rapporteret til at svinge fra 20 til 30 % . HER2-overekspression (2+/3+) blev fundet i 48,57% af de primære læsioner og 45,71% af de lokal-regionale recidiv . HER2-positivitet blev anset for at være en uafhængig prognostisk indikator for patienters overlevelse og er korreleret med en række negative prognostiske faktorer ved brystkræft, herunder øget forekomst af metastaser og mikrometastatisk knoglemarvssygdom . Cheang et al. rapporterede, at Ki67-indekset og HER2-status havde en betydelig indflydelse på prognosen og det kliniske resultat for patienter med luminal B-brystkræft . En sammenligning af recidiv- og metastasekarakteristika mellem patienter med HER2- og HER2+ luminal B brystkræft viste, at de fleste tilfælde havde ligheder, f.eks. de 2- og 5-årige kumulative recidivrater. I vores undersøgelse blev der fundet en signifikant forskel mellem de to undergrupper med hensyn til det sted, hvor den første fjernmetastase fandt sted. Sammenlignet med HER2+-undergruppen var andelen af patienter med kun knoglemetastaser højere i HER2-undergruppen (P = 0,023). Derfor var andelen af patienter med luminal A-subtype, for hvilke diagnosen blev ændret til luminal B-subtype, ifølge St Gallen-konsensus 2013 karakteriseret ved ER-positivitet, HER2-negativitet, Ki67-ekspression > 14% og PgR-ekspression < 20% .

Forskellen i overlevelsesraten for brystkræft med tilbagefald og metastaser var ikke kun relateret til den efterfølgende omfattende behandling, men var også relateret til de biologiske egenskaber ved selve tumoren . Lobbezoo et al. analyserede retrospektivt 835 tilfælde af patienter, der blev diagnosticeret med metastatisk brystkræft fra 2007 til 2009, og MSR blev fulgt op. Sammenlignet med 24,8 måneder for HR+/HER2-undertypen, 19,8 måneder for HR-/HER2+-undertypen og 8,8 måneder for TN-undertypen blev den længste overlevelse observeret for HR+/HER2+-undertypen (median 34,4 måneder) (P < 0,0001) . I vores undersøgelse havde patienter med ikke-luminal brystkræft med tilbagefald og metastaser en dårligere prognose end patienter i de luminal B-grupper, hvilket var tilfældet for både PFS og MSR. Det er interessant, at PFS for patienter med HER2- luminal B brystkræft var bedre end for patienter med HER2+ luminal B brystkræft, men MSR var ikke signifikant forskellig. Krydsningen mellem HER2- og ER-signalvejene i brystkræft bidrager til resistens over for hormonbehandling. Kombinationen af trastuzumab og anastrozol gav statistisk signifikante forbedringer i PFS, TTP, CBR og ORR hos postmenopausale kvinder med HER2+ luminal B MBC . I eller undersøgelse modtog nogle patienter med HER2+ luminal B MBC trastuzumabbehandling, hvilket påvirkede PFS og MSR. Dette resultat tyder på, at hvis vi skal have en effekt i form af et fald i dødeligheden ved tidlig brystkræft, bør vi fokusere på at søge efter yderligere behandlinger til de forskellige undergrupper af luminal B-sygdom.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første var det en retrospektiv analyse med en lille stikprøvestørrelse. For det andet opdateres retningslinjerne for diagnose og behandling konstant, patienternes økonomiske situation og patienternes opfattelse med hensyn til behandling ændres ofte, lægernes erfaring akkumuleres, og behandlingen af patienter med metastaser og recidiv er forskellig (f.eks. har flere HER2+-patienter modtaget HER2-målrettet behandling i de seneste år); alt dette kan føre til forskelle i resultatet. For det tredje udgjorde luminal B-subtyperne en langt større andel af alle patienter med recidiv og metastaser end det, der er blevet rapporteret for nylig . Desuden kan der have været potentiel udvælgelse/information og forvirrende bias.

Sammenfattende blev der observeret en højere andel af lokale recidiv og enkelt knoglemetastaser hos patienter med luminal B brystkræft sammenlignet med patienter med ikke-luminal brystkræft. Risikoen for recidiv og metastaser hos luminal B brystkræftpatienter i en 2- til 5-årig periode og efter 5 år var stadig til stede, men risikoen hos ikke-luminale patienter var tydeligvis faldet i samme periode. Luminal B brystkræftpatienter med recidiv og/eller metastaser havde en bedre prognose efter en fornuftig behandling. Recidivmønstrene og det kliniske resultat for luminal B brystkræftpatienter i henhold til HER2-status var også noget forskellige, hvilket indikerede, at præcis individuel behandling kunne bidrage til en forbedring af det kliniske resultat.