Abstract
Der Verlust der Lern- und Gedächtnisfähigkeit ist ein hervorstechendes Merkmal der Demenz, von der Millionen von Menschen auf der ganzen Welt betroffen sind und die entweder auf neurodegenerative Erkrankungen oder auf Hirnverletzungen zurückzuführen ist. Obwohl viel über die Pathologie bekannt ist, ist die Behandlung bestenfalls schwer fassbar. Der Schwarzkümmel von Nigella sativa wird seit Tausenden von Jahren historisch und religiös zur Vorbeugung und Behandlung vieler verschiedener Krankheiten verwendet. Dieser Übersichtsartikel befasst sich mit Nigella sativa und seiner möglichen Rolle bei der Förderung von Lernen und Gedächtnis. Es wird die mögliche Verwendung des Extrakts aus diesem Samen oder daraus isolierter Verbindungen wie Thymochinon zur Behandlung von geschädigtem Nervengewebe im Gehirn erörtert. Die in dieser Arbeit präsentierten Beweise scheinen die Hypothese zu unterstützen, dass diese Pflanze und/oder ihre bioaktiven Bestandteile das Lernen und Gedächtnis bei Gesundheit und Krankheit bei Tieren und Menschen verbessern können.
1. Nigella sativa Geschichte und Bedeutung
Das zur Familie der Hahnenfußgewächse (Ranunculaceae) gehörende Nigella sativa (NS) gehört zu den pflanzlichen Arzneimitteln, die ausgiebig erforscht wurden und weltweite Anerkennung gefunden haben und ist ein historisch und religiös begründetes Heilmittel für eine Vielzahl von Gesundheitsproblemen. Nigella sativa ist eine zweikeimblättrige Pflanze, die in Südeuropa, Nordafrika und Kleinasien beheimatet ist und in Pakistan und Indien in großem Umfang kultiviert wird, so dass sie in der Region zu einer traditionellen Heilpflanze geworden ist. Im Laufe der Jahre trug die Einwanderung dazu bei, dass sich der Anbau der Pflanze in ganz Osteuropa und Nordamerika verbreitete. Sie ist auch als Schwarzkümmel bekannt, denn wenn die Samen der Luft ausgesetzt werden, färben sie sich schwarz. In der muslimischen Gemeinschaft wird diese Pflanze in Anlehnung an die Farbe ihrer Samen als Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda und Alkamoun Alaswad bezeichnet. In einigen anderen Teilen der Welt ist sie auch als Shuniz, Khodhira, Schwarzkümmel oder Schwarzkümmel bekannt.
NS hat eine lange Geschichte der volkstümlichen Verwendung in verschiedenen Zivilisationen und wurde als “Wundermittel” für seine Fähigkeit anerkannt, verschiedene Krankheiten zu behandeln und den Körper in seinem eigenen natürlichen Heilungsprozess zu unterstützen. In alten Texten und historischen Dokumenten wird die NS als bemerkenswertes Heilmittel für eine Reihe von Beschwerden erwähnt. Archäologische Beweise über den frühesten Anbau von NS sind spärlich, aber es gibt Studien, die berichten, dass NS-Samen an mehreren Orten im alten Ägypten gefunden wurden, unter anderem im Grab von Tutanchamun. Es ist auch als Schönheitsgeheimnis seit der Antike bekannt, da Königin Nofretete, die für ihren exquisiten Teint gerühmt wurde, eine hingebungsvolle Anwenderin von NS-Öl war. Die früheste schriftliche Erwähnung findet sich im Buch Jesaja der Bibel, wo es auf Hebräisch als “Ketzah” bezeichnet wird, ein Gewürz für Brot und Kuchen.
Für die muslimische Gemeinschaft ist die traditionelle Praxis seiner Verwendung in erster Linie auf die authentische prophetische Aussage zurückzuführen, dass NS ein Heilmittel für alles ist, außer für den Tod; dies wurde von einem berühmten muslimischen Gelehrten, Al-Bukhari, zitiert. Der verherrlichte Status von NS in der muslimischen Gemeinschaft ist daher Habbat Albarakah, wobei der Begriff “Albarakah” seinen “gesegneten” Status bezeichnet. Darüber hinaus haben verschiedene muslimische Gelehrte die heilenden Eigenschaften des NS und damit seine Bedeutung in der Tradition der “Prophetischen Medizin” ausführlich gewürdigt. Der persische Arzt und Philosoph Ibn Sina, im Westen gemeinhin als Avicenna bekannt, erwähnte die NS in seiner berühmten medizinischen Abhandlung “Kanon der Medizin”, die als Meilenstein in der Geschichte der Humanmedizin gilt und in Europa bis ins 17. In seinen Schriften stellte er fest, dass NS vorbeugende und stärkende Eigenschaften hat, da es die Energie des Körpers anregt und bei der Erholung von Müdigkeit oder Niedergeschlagenheit hilft. Ibn Sina empfahl NS auch als Mittel gegen Fieber, Erkältungen, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Hautkrankheiten, Wunden, Pilze, Parasiten und Würmer sowie gegen Bisse und Stiche von giftigen Tieren.
NS werden zahlreiche therapeutische Eigenschaften nachgesagt, wie z.B. immunstimulierende, bronchienerweiternde, antitumorale, antihistaminische, antidiabetische, blutdrucksenkende, entzündungshemmende, antimikrobielle, hepatoprotektive und gastroprotektive Eigenschaften, die auf die Chinonbestandteile in den Samen zurückgeführt werden. Die Identifizierung der therapeutischen Eigenschaften von NS ist das Ergebnis von Forschungen in verschiedenen Bereichen, die in den frühen 1970er Jahren begannen. Dennoch gibt es nur vergleichsweise wenige Studien, die seine positive Rolle bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wissenschaftlich belegen. In Anbetracht seiner bedeutenden antioxidativen, entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Eigenschaften könnte der Verzehr von NS jedoch eine der vielversprechenden Gesundheitsstrategien sein, um oxidativen Zellschäden vorzubeugen, insbesondere in den Gehirnregionen, die für die Gedächtnisfunktionen zuständig sind. Dieser Übersichtsartikel befasst sich daher mit NS und seiner möglichen Rolle bei der Förderung von Lernen und Gedächtnis. Die mögliche Verwendung des Extrakts dieses Samens oder daraus isolierter Verbindungen wie Thymochinon (TQ) zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wird diskutiert. Die in dieser Arbeit präsentierten Beweise scheinen die Hypothese zu unterstützen, dass diese Pflanze und/oder ihre bioaktiven Bestandteile das Lernen und das Gedächtnis bei Gesundheit und Krankheit bei Tieren und Menschen verbessern können.
2. Bioaktive Bestandteile von Nigella sativa
Die Literatur zeigt, dass seit der Antike bekannt ist, dass der medizinisch bedeutsame Bestandteil der NS-Pflanze das Nigella sativa Öl (NS-Öl) ist (Abbildung 1). Die Wirksamkeit des NS-Öls wird größtenteils auf die Chinon-Bestandteile im festen und ätherischen NS-Öl zurückgeführt, das vor allem mit Thymochinon (TQ) ausgestattet ist, einem bedeutenden bioaktiven Bestandteil, der 30-48% der gesamten Verbindungen ausmacht. Weitere funktionelle Bestandteile des NS-Öls sind p-Cymol, Carvacrol, Thymohydrochinon (THQ), Dihydrothymochinon (DHTQ), α-Thujen, Thymol, t-Anethol, β-Pinen, α-Pinen und γ-Terpinen.
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Unter diesen hat TQ die meiste Aufmerksamkeit erhalten und wird hauptsächlich für die lern- und gedächtnisfördernden Wirkungen von NS verantwortlich gemacht. Es hat sich gezeigt, dass es den durch Diabetes verursachten kognitiven Verfall durch Verhinderung von oxidativem Stress verbessert. Es wurde auch berichtet, dass TQ das oxidative Gleichgewicht, die mitochondriale Dysfunktion und die Cholinesterase-Aktivität wiederherstellt, die durch die Verabreichung von Aβ an PC-12-Zellen verursacht werden. Es zeigte eine neuroprotektive Wirkung in Hippocampusscheiben und kultivierten primären Neuronen der Ratte, die mit Aβ behandelt wurden. Außerdem hemmt es die durch Aβ induzierte Apoptose in kultivierten primären Kleinhirn-Körnerneuronen. Darüber hinaus liegen TQ und THQ in der Regel in Form von glykosidisch gebundenen Aglykonen vor, die die Blut-Hirn-Schranke leicht überwinden, was möglicherweise mit ihren neuroprotektiven Wirkungen zusammenhängt. TQ hemmt nachweislich die nicht-enzymatische Peroxidation in Phospholipidliposomen des Ochsenhirns mit einer 10-mal höheren Wirksamkeit als NS-Öl. Zusammengenommen scheint TQ der wichtigste neuroprotektive Bestandteil von NS-Öl zu sein.
Die anderen bioaktiven Verbindungen, d.h. Thymol und Carvacrol, milderten ebenfalls Aβ- und Scopolamin-induzierte kognitive Beeinträchtigungen bei Ratten. Die beiden vorgenannten bioaktiven Verbindungen hemmen zusammen mit γ-Terpinen und p-Cymol nachweislich die Acetylcholinesterase-Aktivität, während γ-Terpinen allein sich als guter Inhibitor der Lipidperoxidation erweist. Ein Nahrungsergänzungsmittel, das Thymol und p-Cymol enthält, wurde patentiert, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern. Daher scheint es, dass die cholinergen modulierenden Eigenschaften von NS durch andere Bestandteile als TQ vermittelt werden können.
Flavonoide sind in NS-Samen vorhanden und wurden umfassend untersucht. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Flavonoide in der Lage sind, Gedächtnis, Lernen und Kognition zu verbessern. Es hat sich gezeigt, dass Flavonoide kritische neuronale Signalwege modulieren, die an Gedächtnisprozessen beteiligt sind, und daher wahrscheinlich die synaptische Plastizität und die Mechanismen der Langzeitpotenzierung (LTP) beeinflussen, die weithin als ein Mechanismus für das Gedächtnis angesehen wird. Kurz gesagt: Flavonoid-induzierte Verbesserungen des Verhaltens wurden mit spezifischen Veränderungen der Proteinexpression im Hippocampus in Verbindung gebracht. Die Erhöhung des NR2B-haltigen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors an synaptischen Stellen im Hippocampus korreliert mit den Spiegeln des Adhäsionsmoleküls der polysialylierten Form des neuralen Adhäsionsmoleküls (PSA-NCAM) im Gyrus dentatus des Hippocampus, wobei beide Proteine mit effizienter und anhaltender LTP und räumlichem Lernen in Verbindung gebracht werden.
3. die Auswirkungen von Nigella sativa auf Lernen und Gedächtnis
Lernen und Gedächtnis sind die wichtigsten exekutiven Funktionen des menschlichen Gehirns, deren Verlust ein herausragendes Merkmal von Demenz ist. Demenz kann durch Alterung, physische und/oder chemische Verletzungen oder neurodegenerative Krankheiten verursacht werden, die in den meisten Fällen die Qualität des Lernens und des Gedächtnisses der betroffenen Personen beeinträchtigen würden. Zu letzteren gehören Gesundheitsprobleme wie die Alzheimer-Krankheit (AD) oder die Parkinson-Krankheit (PD), die durch die Ansammlung von Proteinaggregaten auf der Oberfläche oder im Inneren der Neuronen gekennzeichnet sind. Störungen, die oxidativen Stress und einen erhöhten Cortisolspiegel verursachen, können zu einer Neurodegeneration führen, die in der Folge einen Rückgang der kognitiven Fähigkeiten zur Folge haben kann. Jede chemische, natürliche oder synthetische Substanz, die die exekutiven Funktionen des Gehirns verbessert, ist von immenser klinischer Bedeutung.
Im Vergleich zu Studien mit anderen pflanzlichen Stoffen gibt es nur wenige fundierte Berichte über die Auswirkungen von NS-Samen und/oder ihren Bestandteilen auf das ZNS und das Verhalten, von denen sich die meisten auf das räumliche Gedächtnis konzentrieren. Das räumliche Gedächtnis umfasst das Gedächtnis für räumliche Informationen, mit dem das Gehirn Informationen über Objekte oder Routen erkennt, kodiert, speichert und abruft. Es hat Komponenten des Arbeitsgedächtnisses und des Referenzgedächtnisses und wird normalerweise mit Erkundungsverhalten und Neugier in Verbindung gebracht, die das Bedürfnis darstellen, sich Informationen anzueignen, wenn man mit einer neuen Umgebung konfrontiert wird.
Es ist bekannt, dass cholinerge Neuronen bei Alzheimer degeneriert sind und insbesondere Acetylcholin (ACh) als Neurotransmitter eine Rolle bei der Erleichterung des Lernens und des Gedächtnisses spielt, so dass seine verringerte Freisetzung zu Gedächtnisstörungen führen wird. Daher ist die Erhöhung von ACh über die Hemmung seines Abbaus durch Acetylcholinesterase (AChE) eine derzeit angewandte Strategie zur Behandlung dieser Erkrankung. Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass NS an der Hemmungsaktivität von AChE beteiligt ist, dem wichtigsten Enzym, das an der Hydrolyse von Ach beteiligt ist, und somit seine Wirkung bei der Kodierung neuer Erinnerungen beibehält.
3.1. Studien an Tieren
Die Beteiligung des zentralen cholinergen Enhancements (über die AChE-Hemmung) zeigt sich in der lindernden Wirkung des hydroalkoholischen NS-Extrakts gegen die Scopolamin-induzierte Amnesie. Die mnemonische Wirkung, die cholinerge Modulation und die Abschwächung des oxidativen Stresses wurden dem in NS enthaltenen Öl zugeschrieben. In einer Studie wurde auch berichtet, dass ein NS-Extrakt Scopolamin-induzierte Gedächtnislücken bei Ratten verhindern konnte, da die Tiere eine bessere Leistung im passiven Vermeidungstest und eine verringerte AChE-Aktivität im Hippocampus und im Kortexgewebe des Gehirns zeigten. Nach der Verabreichung von Scopolamin verringerte die mit NS behandelte Gruppe die AChE-Aktivität und den oxidativen Stress in den Hirnrindengeweben der Ratten, was durch einen signifikanten Rückgang der Gesamtsulfhydryl- (SH) und einen Anstieg der Malondialdehyd- (MDA) und Thiolkonzentrationen belegt wurde. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass NS-Öl die Wirkung von Donepezil, einem AChE-Hemmer, nachahmt, der bekanntermaßen positive Auswirkungen hat, indem er den MDA- und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Gehalt im Gehirn senkt und den Glutathiongehalt im Gehirn erhöht. Die orale Vorbehandlung mit NS-Öl konnte die amnestische Wirkung von Scopolamin-induzierten Defiziten des räumlichen und nicht-räumlichen Arbeitsgedächtnisses in der T-Labyrinth-Alternationsaufgabe bzw. im Objekterkennungstest signifikant umkehren.
Die durch Aβ-Peptid induzierte Neurotoxizität, ein Proteintyp, der bei Alzheimer häufig akkumuliert wird, konnte durch NS-Öl und seine wässrige Fraktion durch antioxidative Wirkung in primären Kleinhirnneuronen der Ratte geschützt werden. Das NS-Öl zeigte außerdem eine positive Wirkung auf das Gedächtnis in einem Tiermodell mit chronischer Hypoperfusion, ohne die Plastizität des Hippocampus zu verändern und die ultrastrukturellen Bestandteile zu erhalten.
Einige Rückschlüsse lassen sich auch aus Arbeiten über Diabetes ziehen, der durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist und Berichten zufolge mit einem kognitiven Verfall einhergeht. Eine von Khan und Kollegen durchgeführte Studie hat gezeigt, dass TQ, der Wirkstoff von NS, neuroprotektive Eigenschaften bei kognitiver Beeinträchtigung und damit verbundenen Demenzerkrankungen besitzt. Bei Ratten, die nach einer durch Streptozotocin (STZ) hervorgerufenen kognitiven Beeinträchtigung 15 Tage lang mit 3 mg/kg Körpergewicht TQ vorbehandelt wurden, wurde eine signifikante Verringerung der Latenzzeit und der Weglänge im Morris-Wasserlabyrinth (MWM) festgestellt, und die antioxidativen Enzyme Glutathionreduktase, Glutathionperoxidase, Superoxiddismutase und Katalase wurden wiederhergestellt. Es wurde auch gezeigt, dass der NS-Extrakt die mit Diabetes verbundenen Störungen des räumlichen Gedächtnisses bei Nagetieren verbessert, wie durch die Verwendung von passiven Vermeidungs- und Y-Labyrinth-Tests gezeigt wurde, was durch die Verbesserung der anfänglichen Latenzzeit, der Durchgangslatenzzeit und des Wechselverhaltens angezeigt wurde. Wichtig ist, dass der wässrige Extrakt von NS bei diabetischen Ratten eine adaptogene Wirkung hat, indem er die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und den oxidativen Stress normalisiert. Diese Wirkungen sind wahrscheinlich die Grundlage für die oben erwähnte schützende Wirkung von NS bei diabetischen Ratten.
Unser Forschungsteam hat auch über die möglichen positiven Auswirkungen der Verabreichung von NS-Öl auf die Leistung des räumlichen Gedächtnisses (SMP) männlicher erwachsener Ratten berichtet, die das Radialarm-Labyrinth (RAM) benutzen, eines der Standardgeräte, die in der verhaltensbasierten Forschung zur Bewertung des räumlichen Gedächtnisses verwendet werden. Aus den Ergebnissen lässt sich schließen, dass die Behandlung mit NS-Öl die Lernfähigkeit und das Gedächtnis der Ratten, insbesondere das Arbeitsgedächtnis, verbessern könnte.
Eysenck und Calvo schlugen vor, dass auch Angst die Gedächtnisleistung teilweise beeinträchtigen könnte, abhängig von bestimmten Umständen. So haben ängstliche Personen beispielsweise eine geringere Aufmerksamkeitskapazität für die Durchführung von Aufgaben und schneiden daher bei Aufgaben, die hohe Anforderungen an das Arbeitsgedächtnis stellen, schlechter ab als nicht ängstliche Personen. In verschiedenen Tests, bei denen Verhaltensmodelle für erkundungsbedingte Ängste verwendet wurden, hat NS auch eine angstlösende Wirkung gezeigt. In einer Studie wurde diese Hypothese bestätigt; eine vierwöchige tägliche Behandlung mit NS führte zu einem Anstieg der Aktivität im offenen Feld und zu einem angstmindernden Verhalten bei Tests im Elevated Plus Labyrinth. Die Behandlung mit NS erhöhte auch den Serotonin/5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Spiegel und verringerte den Spiegel von Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) im Gehirn, was beides die Verhaltenskoordination einschließlich der Verringerung der Angst über die Produktion von Serotonin induziert.
Epilepsie, eine neurologische Erkrankung, die durch Anfälle gekennzeichnet ist, kann auch zu schlechten kognitiven Funktionen führen. In dem durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Epilepsiemodell wurde berichtet, dass der hydroalkoholische NS-Extrakt vorteilhaft ist, indem er die Abnahme der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses verhindert. Darüber hinaus ist die Glykation, die nicht-enzymatische Reaktion zwischen Zucker und Protein, ein Phänomen, von dem seit langem bekannt ist, dass es mehreren altersbedingten physiologischen Veränderungen zugrunde liegt. Es wird vermutet, dass NS den Glykierungsprozess beeinflussen kann, obwohl das Phänomen schwer fassbar bleibt und daher untersucht werden sollte.
Thyroxin spielt eine wichtige Rolle für Wachstum, Entwicklung und Funktion des Gehirns. Bei neugeborenen Tieren konnte eine Hypothyreose, die mit Lern- und Gedächtnisstörungen einherging, durch einen alkoholischen Extrakt aus NS rückgängig gemacht werden, was auf seine antioxidative Wirkung zurückgeführt wird. Vergleichbar mit Vitamin C verringerte die Behandlung mit NS die Zeitlatenz, erhöhte die im Zielquadranten verbrachte Zeit im MWM-Test und erhöhte signifikant die Zeitlatenz für das Betreten des dunklen Abteils im passiven Vermeidungstest. Diese Daten spiegeln die wachstumsfördernde Wirkung von NS auf die Neuronen wider und sollten in Studien zur ZNS-Retardierung untersucht werden.
3.2. Studien am Menschen
Die Literatur zeigt, dass NS mnemonische/nootrope Eigenschaften besitzt. Bei älteren Menschen wurde auch gezeigt, dass die im Handel erhältliche Kapsel (500 mg für 9 Wochen) die exekutiven Funktionen in verschiedenen Gedächtnistests wie logisches Gedächtnis, Ziffernspanne, Buchstabenlöschung, Rey-Osterrieth-Komplex-Figur, Fährtenlesen und Stroop-Tests verbessert. Die Auswirkungen von NS auf Stimmung, Angst und Kognition wurden auch bei Menschen untersucht. Freiwillige wurden mit dem modifizierten California Verbal Learning Test-II (CVLT-II) auf ihre kognitiven Fähigkeiten, mit der Bond-Lader-Skala auf ihre Stimmung und mit dem State-Trait Anxiety Inventory (STAI) auf ihre Angstzustände untersucht. Vier Wochen täglicher Verzehr einer NS-Kapsel von 500 mg als Nahrungsergänzungsmittel stabilisierte die Stimmung, verringerte die Angst und verbesserte das Gedächtnis.
4. Schlussfolgerungen
Die Neuroprotektion plus cholinerge Modulation durch NS ist ein gutes Beispiel für den aufkommenden Multitarget-Ansatz zur Behandlung komplexer Erkrankungen wie Alzheimer. Obwohl in der Literatur mehrere Berichte über die Auswirkungen von NS und seinen bioaktiven Bestandteilen auf Lernen und Gedächtnis zu finden sind, ist der Wirkungsmechanismus noch immer nicht klar. Langzeitpotenzierung (LTP), Amyloid-Vorläuferprotein spaltende Enzyme, glutamaterges System, GABAerge Neurotransmission, Mitochondrienmembran und Enzyme sind weitere wichtige Modulatoren des Lernens und des Gedächtnisses, die im Zusammenhang mit den oben erwähnten mnemonischen/nootropen Wirkungen von NS untersucht werden müssen.
Zusammengenommen deuten die in dieser Übersicht erwähnten Berichte stark auf das neuroprotektive Potenzial von NS und/oder seinen bioaktiven Bestandteilen bei Tieren und Menschen hin. Es hat den Anschein, dass genügend Daten gesammelt wurden, um NS als potenziellen Kandidaten für ein Medikamentenentwicklungsprogramm gegen neurodegenerationsbedingte Krankheiten und Hirnverletzungen, die Lernen und Gedächtnis beeinträchtigen, zu unterstützen.
Interessenkonflikt
Alle Autoren haben kein kommerzielles oder finanzielles Interesse an den in dieser Forschungsarbeit beschriebenen Produkten.
Danksagungen
Diese Forschung wurde von FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR und PPP PG025-2013A finanziell unterstützt.