14.18.6.5.2 Lymfoomat
Hiirikannat eroavat toisistaan herkkyydeltään sekä spontaanisti esiintyville että karsinogeenien aiheuttamille lymfoomille ja leukemioille. Esimerkiksi AKR/J-, C58/J- ja HRS/J-hiirillä on paljon spontaanisti esiintyviä kateenkorvan lymfoomia. AKR/J-, HRS/J- ja DBA/2-hiirillä esiintyy paljon kateenkorvan lymfoomia, jotka on indusoitu N-metyyli-N-nitrosourealla (MNU) (Richie ym. 1996), kun taas useimmat muut tutkitut kannat ovat resistenttejä MNU:n aiheuttamille kasvaimille. Havainto siitä, että C58/J-hiirillä esiintyy paljon spontaaneja lymfoomia ja vähän MNU:n aiheuttamia kasvaimia, kun taas DBA/2-hiirillä esiintyy vähän spontaaneja lymfoomia ja paljon MNU:n aiheuttamia lymfoomia, viittaa siihen, että ainakin jotkin geenit, jotka muokkaavat alttiutta spontaanille lymfomageenisyydelle, eroavat niistä, jotka muokkaavat alttiutta syöpää aiheuttaville lymfoomille.
Hiirikannat, joilla spontaanien lymfoomien esiintyvyys on suuri, ovat perineet spesifisiä endogeenisiä (sukusolujen) ekotrooppisia ja ei-ekotrooppisia hiirileukemiaviruksen (MuLV) proviirisekvenssejä sekä spesifisiä alleeleja erittäin läpäisevistä geeneistä (kuten Rmcf, Fv1), jotka ovat osallisina MuLV:n infektiossa ja proviirin integroitumisessa genomiin. Tutkimukset osoittavat, että myös matalan penetranssin geenit vaikuttavat alttiuteen spontaaniin lymfomageenisyyteen (taulukko 2) (Chen ja Lilly 1982; Gilbert ym. 1993; Hiai ym. 1997; Pataer ym. 1996; Shisa ym. 1996; Yamada ym. 1994). Nämä lokukset vaikuttavat kasvainten esiintyvyyteen, kasvaimen puhkeamisen keski-ikään ja lymfoomatyyppiin (T- tai B-solu). Mielenkiintoista on, että Foxn1nu on yhdistetty kateenkorvan lymfoomien latenssiin, jolloin AKR/Ms.nu/+-hiiret kehittävät kasvaimia nopeammin kuin AKR/Ms-villihiiret (Shisa ym. 1986).
Monet ryhmät ovat kartoittaneet geneettisiä lokuksia, jotka muokkaavat alttiutta kemiallisten aineiden ja säteilytyksen aiheuttamille lymfoomille. Kuten edellä mainittiin, AKR/J- ja DBA/2-hiirillä esiintyy runsaasti MNU:n aiheuttamia kasvaimia, kun taas useimmat muut kannat ovat resistenttejä (Richie ym. 1996). Tutkimukset ovat osoittaneet, että spontaaniin lymfogeneesiin liittyvillä endogeenisilla MuLV:illä ei ole merkitystä MNU:n aiheuttamissa T-solukasvaimissa AKR-hiirissä (Richie ym. 1991). Tutkimukset herkkien AKR-hiirten ja resistenttien C57L-hiirten geneettisistä risteytyksistä johtivat kahden lokuksen, Tlag1:n ja Tlag2:n, kartoittamiseen, jotka muokkaavat alttiutta kateenkorvan lymfoomien MNU:n aiheuttamalle induktiolle (Angel ja Richie 2002; Angel ym. 1989, 1993; Richie ym. 1996). Tlag1 karttuu chr 7:n keskiosaan, ja C57L-alleelin periytyminen vähentää alttiutta MNU:lle. Tlag2 karttuu chr 4:n keskiosaan, ja C57L-alleelin periytyminen lisää alttiutta MNU:lle. Nämä kaksi lokusta näyttävät toimivan yhteistyössä määrittäessään herkkyyttä MNU:lle (Angel ja Richie 2002). Kuten jäljempänä kuvataan, Kominami ja työtoverit kartoittivat lokuksen, joka muuttaa MNU-herkkyyttä BALB/c- ja MSM-hiirten risteytyksissä, samalle kromosomialueelle kuin Tlag2, ja kirjoittajat tunnistivat tämän lokuksen geeniehdokkaan.
Wielowieyski ja muut (1999) kartoittivat MNU-herkkyyden lisälokuksen, Tli1:n, käyttäen AKR:n risteytystä resistenttien BALB/c-hiirten kanssa. Paikan sijainti rajattiin kartalla noin 10 cM:n alueelle chr 1:ssä käyttäen BALB.Tli1akr-kongeneettista kantaa. AKR-alleelin periytyminen johti lisääntyneeseen alttiuteen T-solukasvainten MNU-induktiolle. Kirjoittajat totesivat, että Tlag1 ei segregoitunut tässä F2-populaatiossa (Wielowieyski ym. 1999).
Yhteyksiä, jotka muokkaavat alttiutta lymfoomille, jotka indusoituvat muilla nitrosoureayhdisteillä, on tunnistettu. Kaksi lokusta, jotka muokkaavat alttiutta ENU:n aiheuttamille lymfoomille, Elyms1 ja Elyms2 (taulukko 2), kartoitettiin 20 sisäsiittoisesta hiirikannasta tehdyllä koko genomin linkitysepätasapainoanalyysillä (Fenske ym. 2006). Lisäksi rotilla tunnistettiin kaksi lokusta, jotka muokkaavat alttiutta indusoida T-solukasvaimia N-propyyli-N-nitrosokarbamidilla (PNU), käyttäen herkkien F344-rottien ja resistenttien Long-Evans (LE) -rottien risteytyksiä (Shisa ja Hiai 1985). Tls1 kartoitettiin rotan chr 1:ssä sijaitsevan albiino-karvanvärigeenin (Tyr) eteläpuolelle, joka on homologinen hiiren chr 7:n alueen kanssa, johon Tlag1 kartoitettiin (Angel ym. 1993). Vaikka näiden lokusten taustalla olevia geenejä ei ole tunnistettu, on mahdollista, että sama geeni muuttaa alttiutta MNU:n aiheuttamille lymfoomille hiiressä ja PNU:n aiheuttamille lymfoomille rotassa. Vaikka kartan sijaintia ei määritetty, ennustettiin toista lokusta, Tls2:ta, joka vaikutti kateenkorvan lymfoomien latenssiin (Shisa ja Hiai 1985). Muita PNU-alttiuslokuksia kartoitettiin LE- ja F344-rottien kannoista kehitetyissä LEXF RI -kannoissa (Lu ym. 1999).
Fraktioidut x-säteilytysannokset (FXI) voivat aiheuttaa leukemiaa alttiissa hiirikannoissa. Meruele ja kollegat tekivät varhaisia tutkimuksia FXI:n aiheuttamien lymfoomien alttiuden genetiikasta. Kolme lokusta, Ril1, Ril2 ja Ril3, kartoitettiin aluksi krs 2:lle, 1:lle ja 4:lle käyttäen (A/J ×C57BL/10)F2-hiiriä (Meruelo ym. 1981). Näiden kolmen lokuksen kromosomaalinen sijainti on epäselvä. Myöhemmässä raportissa Meruelo ym. (1983) muuttivat Ril2:n ja Ril3:n kromosomaaliset sijainnit. Lisäksi kateenkorvan lymfoomien FXI-induktion analyysi BXD RI -kannoissa yhdisti Ril1:n pieneen histokompatibiliteettilokukseen H30 (Meruelo ym. 1983), ja tämä yhteys vahvistettiin C57BL/6-hiirillä, joilla on kongeneettinen BALB/c-alleeli H30:lle (Meruelo ym. 1983). H30 sekä useat muut Ril1:n alkuperäisessä kartoituksessa käytetyt markkerit on nyt kartoitettu chr 15:een eikä chr 2:een, mikä viittaa siihen, että myös Ril1 karttuu chr 15:een. Mielenkiintoista on, että C57BL/10-hiiret, joilla on H3:n ja A:n välinen alue chr 2:ssa, olivat alttiimpia säteilyleukemiaviruksen, RadLV:n, aiheuttamalle lymfoomalle kuin villityyppiset C57BL/10-hiiret, kun taas nämä kaksi kantaa olivat yhtä alttiita FXI:n aiheuttamille lymfoomille (Meruelo ym. 1983). Nämä tiedot osoittavat, että eri geenit, jotka kartoitetaan chr 2:een, muokkaavat alttiutta FXI:n ja RadLV:n aiheuttamille lymfoomille.
Kolme lokusta, jotka muokkaavat alttiutta FXI:n aiheuttamille lymfoomille, kartoitettiin chrs 2:een, 4:ään ja 5:een alttiiden BALB/c-hiirten ja resistenttien MSM-hiirten risteytyksissä (Saito ym. 2001). MSM:stä peräisin olevien chr 4:n tai 5:n alueiden suhteen sukusiitännäisten BALB/c-hiirten analyysi vahvisti lymfoomien FXI-indusoitumisalttiutta muuttavien geenien linkittymisen chr 4:ssä olevaan D4Mit12:een ja chr 5:ssä olevaan D5Mit7:ään. Nämä lokukset nimettiin vastaavasti Thylsiksi ja Thyls2:ksi (Kodama ym. 2004; Saito ym. 2001). Lisäksi Kominami ja kumppanit osoittivat, että alttius MNU:n aiheuttamille lymfoomille karttui myös Thyls-lokukseen, jossa BALB/c-alleeli antaa alttiuden (Sato ym. 2003). Kuten edellä mainittiin, Tlag2:n, joka muuttaa alttiutta MNU:n aiheuttamille lymfoomille AKR- ja C57L-hiirten risteytyksissä, osoitettiin karttuvan samalle alueelle chr 4:ssä kuin Thyls. Nämä havainnot viittaavat siihen, että sama geeni voi muuttaa alttiutta sekä MNU:n että FXI:n aiheuttamille lymfoomille. Viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet metalliin reagoivan transkriptiotekijän Mtf1:n hyväksi ehdokkaaksi geeniksi, joka on Tlag2:n ja Thylsin vaikutusten taustalla alttiudessa lymfoomien MNU- ja FXI-induktiolle (Tamura ym. 2005). Mtf1-geenistä tunnistettiin aminohappovariantti, joka vaikuttaa metallivasteeseen, ja metallivaste korreloi MNU-herkkyyden kanssa AKR-, MSM-, C57L- ja BALB/c-hiirillä.
Muissa geneettisissä tutkimuksissa on kartoitettu muita FXI:n indusoimien lymfoomien alttiutta muokkaavia tekijöitä. Näitä ovat Lyr, Ritls ja Tlyr1 (taulukko 2) (Mori ym., 2000; Okumoto ym., 1990; Santos ym. 2002). Lisäksi on kartoitettu seitsemän lokusta (Ramls1, Ramls2 ja Raml1-5), jotka muokkaavat säteilyn aiheuttamaa akuutin myelooisen leukemian alttiutta (taulukko 2) (Boulton ym. 2003; Darakhshan ym. 2006).