KESKUSTELU
Geeniekspressioprofiilien käyttö on muuttanut käsitystämme rintasyövän biologiasta. Rintasyövän neljä tärkeintä sisäistä molekulaarista alatyyppiä (luminaalinen A, luminaalinen B, HER2-rikasteinen ja basaalinen) on luokiteltu viimeisten 15 vuoden aikana, ja jokaisella näistä alatyypeistä on erilaiset piirteet, kliininen käyttäytyminen ja hoitovasteprofiilit . Luminaalisen B-rintasyövän on raportoitu ilmentävän vähemmän hormonireseptoreita, ilmentävän enemmän proliferaatiomarkkereita ja olevan histologiselta asteeltaan korkeampi kuin luminaalisen A-rintasyövän . Vuoden 2013 St Gallenin konsensuksen mukaan osan potilaista, joilla oli huonon ennusteen omaava luminaalinen A-alatyyppi, diagnoosi muutettiin luminaaliseksi B-alatyypiksi, joka määritettiin ER-positiivisuuden, HER2-negatiivisuuden, Ki67-ekspression > 14 % ja PgR-ekspression < 20 %:n perusteella .
Luminaalinen B-alatyyppi on yleisin, sillä tämän tyypin osuus kaikista rintasyövistä on noin 40 % . Huomionarvoista on, että tutkimuksessamme havaittiin, että 48,1 % (258/536) potilaista, joilla oli uusiutuma ja etäpesäke, oli jokin luminaalinen B-alatyyppi. Toisin sanoen luminaali A -ryhmään verrattuna luminaali B -rintasyövän tunnistaa aggressiivisemmasta kliinisestä käyttäytymisestä ja epäsuotuisasta ennusteesta . BIG (Breast International Group) 1-98 -tutkimuksessa, jossa 8 010 potilasta jaettiin neljään hoitohaaraan, joissa verrattiin letrotsolin ja tamoksifeenin eri peräkkäisiä annosteluja, potilailla, joilla oli matalampi ER-taso, oli huonompi DFS kuin potilailla, joilla oli korkea ER-taso . Pitkälle edennyttä ER-positiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden meta-analyysissä HER2:n yliekspressio todettiin riskitekijäksi, joka lisää taudin uusiutumista. Useimmat luminaaliset B-syövät saattavat olla herkempiä neoadjuvantti-sytostaattihoidolle, mutta näillä potilailla ei havaittu taudittoman elossaolon paranemista . ER-positiivisissa rintakasvaimissa PgR:n häviäminen tai PgR-ekspressio < 20 % tunnistettiin epäsuotuisaksi ennustetekijäksi .
Luminaalista B-rintasyöpää sairastavien potilaiden taudinkuva ja uusiutumiseen kulunut aika olivat kuitenkin erilaiset kuin ei-luminaalisten ryhmien potilaiden taudinkuva ja uusiutumiseen kulunut aika johtuivat endokriinisestä hoidosta tamoksifeenillä tai AI:lla . Nämä hoidot estävät hormonireseptorien sitoutumista vastaaviin reseptoreihin tai vähentävät androgeenista peräisin olevan estrogeenin muodostumista, mikä estää kasvainten lisääntymistä ja vähentää kasvaimen uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riskiä . Tässä tutkimuksessa 258 luminaalisen B-rintasyövän tapausta verrattiin 189 ei-luminaalisen rintasyövän tapaukseen, ja todettiin, että mediaani-ikä diagnoosihetkellä oli suurempi (48:42) ja että postmenopausaalisten potilaiden osuus oli suurempi (120/258:70/189) luminaalisen B-rintasyövän potilailla. Ryhmien välinen ero oli merkitsevä (P = 0,045). Nämä tulokset ovat samankaltaisia kuin kirjallisuudessa raportoidut tulokset. Analysoituamme tarkemmin uusiutumisen ja etäpesäkkeiden ominaispiirteitä luminaalisen B-rintasyövän potilailla havaitsimme, että kumulatiivinen 2 vuoden ilmaantuvuus oli 29,4 % (76/258) ja kumulatiivinen 5 vuoden ilmaantuvuus 66,3 % (171/258), jotka olivat alhaisemmat kuin vastaavat luvut muilla kuin luminaalisen rintasyövän potilailla. Kumulatiivinen 2-5 vuoden uusiutumisprosentti ja kumulatiivinen uusiutumisprosentti viiden vuoden kuluttua eivät kuitenkaan olleet alhaisempia lumeen B-luokan potilailla. Toisin sanoen uusiutumis- ja etäpesäkeriski luminaalista B-rintasyöpää sairastavilla potilailla 2-5 vuotta ja 5 vuoden kuluttua oli edelleen olemassa, mutta ei-luminaalista rintasyöpää sairastavilla potilailla riski oli selvästi pienentynyt saman ajanjakson aikana . Rintasyöpäpotilaita, joilla oli etäpesäkkeitä, koskevassa retrospektiivisessä analyysissä ER-positiivisia kasvaimia sairastavilla naisilla oli pienentynyt etäpesäkkeen uusiutumisriski ensimmäisten viiden vuoden aikana, mutta tätä vaikutusta ei havaittu ER-negatiivisilla potilailla, joilla riski pieneni 5-10 vuotta diagnoosin jälkeen . Rintasyöpää koskevien vuoden 2013 NCCN-ohjeiden mukaan hormonireseptoripositiivisille rintasyöpäpotilaille suositeltiin hormonihoitoa vähintään 5 vuoden ajan leikkauksen ja kemoterapian jälkeen . Kuitenkin 2 vuoden endokriinisen hoidon jälkeen ER:n ilmentymismalli vaihteli, ja lääkeresistenssiä esiintyi. Tässä tutkimuksessa paljastuneet luminaalista B-rintasyöpää sairastavien potilaiden paikallisen uusiutumisen ja etämetastaasien piirteet olivat yhdenmukaisia aiemmin mainittujen ohjeiden teorian kanssa, ja ne vahvistettiin useissa retrospektiivisissä tutkimuksissa .
Rintasyövän uusiutumisriski ja paikallisen levinneisyyden kuvio riippuvat sellaisista tekijöistä kuin hoito ja luontainen alatyyppi . Paikallista uusiutumista rintasyövän radikaalileikkauksen jälkeen pidetään tyypillisesti etäpesäkkeiden esiasteena. Engel ym. havaitsivat, että potilaiden, joilla oli leikkauksen jälkeinen paikallinen uusiutuma, etämetastaasiriski oli kolminkertainen verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut leikkauksen jälkeistä paikallista uusiutumaa. Joissakin tutkimuksissa todettiin kuitenkin, että rintasyövän postoperatiivinen paikallinen uusiutuminen ei ollut ainoa merkki systeemisestä taudista. Ennusteindikaattoreiden mukaan jotkut potilaat, joilla oli paikallinen uusiutuminen, saattoivat parantua . Paikallinen uusiutuminen ilmenee kahtena erilaisena kliinisenä kulkuna. Toisessa tapauksessa uusiutuminen tapahtuu useita vuosia leikkauksen jälkeen, jolloin se etenee yleensä hitaasti ja ennuste on suhteellisesti parempi. Toinen tapa on paikallinen uusiutuminen, jota pidetään itse asiassa kasvaimen systeemisen leviämisen paikallisena ilmenemismuotona, joka kehittyy nopeasti ja jota voidaan pitää etämetastaasin alkuvaiheena . Rintasyöpäpotilailla, joilla on luu- ja/tai viskeraalisia etäpesäkkeitä, on useammin huono ennuste, mutta potilailla, joilla on vain yksi luumetastaasi, pitkäaikainen elossaolo on yleensä parempi. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että luminaalista B-rintasyöpää sairastavilla potilailla oli enemmän paikallisia uusiutumia ja yksittäisiä luustometastaaseja, ja heidän ennusteensa oli parempi kuin ei-luminaalista rintasyöpää sairastavilla potilailla. Paikallinen uusiutuminen ja yksittäiset luustometastaasit luminaalista B-luokkaa olevilla potilailla voivat liittyä endokriinisen hoidon lääkeresistenssimalleihin .
HER2:n ilmentymisen primaarisessa rintasyövässä on yleisesti raportoitu olevan 20-30 % . HER2:n yliekspressiota (2+/3+) todettiin 48,57 %:lla primaarileesioista ja 45,71 %:lla paikallis- alueellisista uusiutumista . HER2-positiivisuutta pidettiin potilaan eloonjäämisen riippumattomana ennustetekijänä, ja se korreloi useiden rintasyövän epäsuotuisten ennustetekijöiden kanssa, mukaan lukien metastaasien ja mikrometastaattisen luuydinsairauden lisääntynyt esiintyminen . Cheang ym. raportoivat, että Ki67-indeksi ja HER2-status vaikuttivat merkittävästi luminaalista B-rintasyöpää sairastavien potilaiden ennusteeseen ja kliiniseen lopputulokseen . HER2- ja HER2+-luuminaalista B-rintasyöpää sairastavien potilaiden uusiutumisen ja etäpesäkkeiden ominaisuuksien vertailu osoitti, että useimmilla tapauksilla oli samankaltaisuuksia, kuten kumulatiivinen 2 ja 5 vuoden uusiutumisaste. Tutkimuksessamme havaittiin merkittävä ero näiden kahden alaryhmän välillä ensimmäisen etäpesäkkeen sijainnin suhteen. HER2+-alaryhmään verrattuna HER2-alaryhmässä niiden potilaiden osuus, joilla etäpesäkkeitä oli vain luussa, oli suurempi (P = 0,023). Näin ollen vuoden 2013 St Gallenin konsensuksen mukaan niiden potilaiden osalle, joilla oli luminaalinen A-alatyyppi ja joiden diagnoosi muutettiin luminaaliseksi B-alatyypiksi, oli ominaista ER-positiivisuus, HER2-negatiivisuus, Ki67-ekspressio > 14 % ja PgR-ekspressio < 20 % .
Ero rintasyövän eloonjäämisessä, jossa oli relapsi ja etäpesäke, ei liittynyt ainoastaan myöhempään kattavaan hoitoon, vaan se liittyi myös itse kasvaimen biologisiin ominaisuuksiin . Lobbezoo et al. analysoivat takautuvasti 835 tapausta potilaista, joilla oli diagnosoitu metastaattinen rintasyöpä vuosina 2007-2009, ja MSR:ää seurattiin. Verrattuna HR+/HER2-alatyypin 24,8 kuukauteen, HR-/HER2+-alatyypin 19,8 kuukauteen ja TN-alatyypin 8,8 kuukauteen, pisin elossaoloaika havaittiin HR+/HER2+-alatyypillä (mediaani 34,4 kuukautta) (P < 0,0001) . Tutkimuksessamme ei-luminaalista rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli relapsi ja etäpesäke, oli huonompi ennuste kuin luminaalisten B-ryhmien potilailla, mikä koski sekä PFS:ää että MSR:ää. Mielenkiintoista oli, että HER2-luuminaalista B-rintasyöpää sairastavien potilaiden PFS oli parempi kuin HER2+-luuminaalista B-rintasyöpää sairastavien potilaiden, mutta MSR ei eronnut merkittävästi. HER2- ja ER-signalointireittien välinen ristikkäistoiminta rintasyövässä vaikuttaa osaltaan hormonihoitoresistenssiin. Trastutsumabin ja anastrotsolin yhdistelmä tuotti tilastollisesti merkitseviä parannuksia PFS:ssä, TTP:ssä, CBR:ssä ja ORR:ssä postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli HER2+ luminaalinen B- MBC . Tutkimuksessa jotkut HER2+ luminaalista B MBC:tä sairastavat potilaat saivat trastutsumabihoitoa, mikä vaikutti PFS:ään ja MSR:ään. Tämä tulos viittaa siihen, että jos haluamme vaikuttaa varhaisen rintasyövän kuolleisuuden vähenemiseen, meidän olisi keskityttävä etsimään lisähoitoja luminaalisen B-taudin eri alaryhmille.
Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Ensinnäkin se oli retrospektiivinen analyysi, jonka otoskoko oli pieni. Toiseksi diagnoosia ja hoitoa koskevia ohjeita päivitetään jatkuvasti, potilaiden taloudellinen tilanne ja potilaiden käsitys hoidosta muuttuvat usein, lääkäreiden kokemus karttuu ja metastaasipotilaiden ja uusiutumispotilaiden hoito on erilaista (esim. useammat HER2+-potilaat ovat saaneet HER2-kohdennettua hoitoa viime vuosina); kaikki nämä voivat johtaa eroihin lopputuloksissa. Kolmanneksi kaikista potilaista, joilla oli uusiutuma ja etäpesäke, luminaalisten B-alatyyppien osuus oli paljon suurempi kuin viime aikoina on raportoitu. Lisäksi on saattanut esiintyä mahdollisia valikoitumis-/tieto- ja sekoitusharhoja.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että luminaalista B-rintasyöpää sairastavilla potilailla havaittiin suurempi osuus paikallisia uusiutumia ja yksittäisiä luustometastaaseja kuin ei-luminaalista rintasyöpää sairastavilla potilailla. Luminaalista B-rintasyöpää sairastavilla potilailla uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riski 2-5 vuoden aikana ja 5 vuoden kuluttua oli edelleen olemassa, mutta ei-luminaalista rintasyöpää sairastavilla potilailla riski oli selvästi pienentynyt saman ajanjakson aikana. Luminaalista B-rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli uusiutunut rintasyöpä ja/tai etäpesäke, oli parempi ennuste kohtuullisen hoidon jälkeen. Luminaalisen B-rintasyövän potilaiden uusiutumismallit ja kliininen lopputulos HER2-statuksen mukaan olivat myös jonkin verran erilaiset, mikä osoitti, että täsmällinen yksilöllinen hoito saattaa osaltaan parantaa kliinistä lopputulosta.