INTRODUCTION
Le diagnostic de l’insuffisance cardiaque congestive (ICC)–une affection de plus en plus fréquente1-est généralement basé sur les données cliniques et les résultats échocardiographiques2. Cependant, les erreurs de diagnostic de l’ICC sont relativement fréquentes, en particulier dans les centres de soins primaires et aux urgences ; en effet, on pense qu’entre 25 % et 50 % de tous les diagnostics cliniques d’ICC prononcés dans ces contextes sont incorrects.3 Ces dernières années, la détermination des taux de peptide natriurétique cérébral (BNP et sa fraction N-terminale connue sous le nom de NT-proBNP) s’est avérée utile pour le diagnostic de l’ICC. Des études réalisées dans des centres de soins primaires et des salles d’urgence d’hôpitaux ont confirmé l’excellente précision diagnostique de ces marqueurs.4,5 Cependant, leur détermination de routine n’est pas encore largement adoptée ; le coût de cette procédure et les doutes encore non clarifiés par des travaux expérimentaux semblent être parmi les principales raisons responsables.6-12 En ce qui concerne ce dernier point, la plupart des études réalisées dans ce domaine sont de nature monocentrique, et ont impliqué des centres sélectionnés et des patients très homogènes – généralement avec une fonction systolique réduite10-12 (tout à fait différent du tableau quotidien de l’ICC vu en pratique clinique). En outre, ils proposent des valeurs seuils qui varient considérablement les unes des autres et qui dépendent de la gravité de la dyspnée subie, du contexte de soins (salle d’urgence d’un hôpital ou autres environnements) et de l’âge du patient. Le présent article rapporte une étude de l’utilité diagnostique de la mesure des niveaux de NT-proBNP dans une population de patients plus hétérogène, c’est-à-dire dans une population plus proche de celle rencontrée en pratique courante. L’étude a porté sur 12 hôpitaux espagnols représentant différents niveaux d’attention en matière de soins de santé. Tous les patients se sont présentés avec une dyspnée (de gravité différente) soit aux urgences des hôpitaux, soit dans des cliniques externes spécialisées ; certains avaient une fonction systolique préservée, d’autres présentaient une fonction systolique réduite.
Méthodes
Les sujets de l’étude étaient 247 patients consécutifs qui se sont présentés aux urgences ou dans les cliniques de cardiologie ou de médecine interne de 12 hôpitaux espagnols (voir annexe) avec une dyspnée d’apparition récente. Les patients chez qui on avait déjà diagnostiqué une insuffisance cardiaque ou d’autres problèmes associés à la dyspnée (normalement une maladie broncho-pulmonaire importante) ont été exclus, de même que ceux souffrant d’insuffisance rénale (en dialyse) et ceux présentant un syndrome coronarien aigu à la présentation. Les patients inclus appartenaient tous aux classes fonctionnelles de dyspnée II, III ou IV. Les objectifs de l’étude leur ont été expliqués et tous ont donné leur consentement pour y participer. Un prélèvement sanguin a été effectué sur tous les patients afin de déterminer la concentration plasmatique de NT-proBNP. Le diagnostic d’ICC a toujours été définitivement prononcé par un médecin spécialiste (qui était toujours “aveugle” aux concentrations de NT-proBNP détectées) lorsque les critères de la Société européenne de cardiologie concernant les symptômes cliniques et les résultats de l’échocardiographie Doppler2 étaient remplis. Les antécédents médicaux de chaque patient ont été examinés, et tous ont subi une échocardiographie Doppler, un examen physique et une radiographie pulmonaire avant qu’un tel diagnostic ne soit posé. Afin de réduire la variabilité diagnostique entre les centres, un certain nombre de réunions ont été organisées par les médecins participants dans le but d’homogénéiser les critères de diagnostic.
Dans les cliniques participantes, les échantillons de sang des patients ont été prélevés entre 08h00 et 09h00 ; pour ceux qui se sont présentés aux urgences, les échantillons de sang ont été prélevés à un moment approprié de leur visite, mais toujours avant de commencer le traitement de l’ICC. Les échantillons ont été centrifugés à 1500 rpm et conservés à 80oC jusqu’à l’analyse. Les taux plasmatiques de NT-proBNP (pg/mL) ont été déterminés à l’aide d’un analyseur Elecsys 1010 (Roche Diagnostics).
Les données démographiques, cliniques, analytiques et échocardiographiques ont été recueillies auprès de chaque patient, introduites dans une base de données et analysées par une société indépendante à l’aide du logiciel SAS v. 8.02 pour Windows.
Les patients ont été répartis en 2 groupes, ceux présentant une dyspnée due à l’ICC et ceux présentant une dyspnée d’origine non cardiaque. Les résultats des variables mesurées ont été exprimés sous forme de moyennes ± écart-type (ET). Les variables qualitatives ont été comparées par le test Χ2 et le test de McNemar pour les données indépendantes et appariées respectivement. Les taux de NT-proBNP ne présentaient pas une distribution normale et ont donc été comparés à l’aide du test de Mann-Whitney ou de Wilcoxon (pour les données indépendantes et appariées respectivement). Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour comparer plus de 2 groupes de données non appariées. Des courbes ROC (Receiver operating characteristic) ont été produites pour les valeurs de NT-proBNP en relation avec le diagnostic de l’ICC. La précision diagnostique a été déterminée en calculant la sensibilité, la spécificité et les pouvoirs prédictifs positifs et négatifs des valeurs seuils de NT-proBNP. La significativité a été fixée à P
RESULTATS
L’âge moyen des patients était de 70±11 ans ; 131 (57%) étaient des hommes et 116 (43%) des femmes. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée chez 161 patients (65%) ; chez les 86 autres (35%), la dyspnée était due à une cause non cardiaque. Parmi les patients atteints d’ICC, 44 % appartenaient à la classe fonctionnelle II, 44 % à la classe III et 12 % à la classe IV. Parmi ceux qui présentaient une dyspnée d’origine non cardiaque, 89% entraient dans la classe fonctionnelle II, 8% dans la classe III et 3% dans la classe IV ; la cause principale de la dyspnée chez ces patients était une maladie broncho-pulmonaire (57 patients ), suivie par l’anémie (10 patients ), l’anxiété (8 patients ), l’obésité sévère (7 patients ) et la dyspnée d’origine multifactorielle (âge, obésité, sédentarité, etc) (4 patients ).
Différences dans les résultats cliniques, analytiques et d’examen physique des patients avec et sans insuffisance cardiaque congestive
Le tableau 1 montre les caractéristiques démographiques et les antécédents médicaux pertinents des 2 groupes de patients. L’âge des patients atteints d’ICC était significativement plus élevé, sans différence par rapport au sexe. La prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire était similaire dans les deux groupes, à l’exception d’une prévalence légèrement plus élevée d’hyperlipidémie chez les patients souffrant de dyspnée d’origine non cardiaque (36% contre 22% ; P=.02). Le tableau 2 montre les résultats de l’examen physique des deux groupes de patients. Aucune différence significative n’a été observée en termes de poids corporel, de taille ou de pression artérielle. La fréquence cardiaque était plus élevée chez les patients diagnostiqués avec une ICC (PPP
Le tableau 3 montre les principaux résultats biochimiques et analytiques. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes en termes d’hémoglobine, d’ions sériques ou de concentrations de créatinine kinase, bien que les patients atteints d’ICC aient eu des niveaux plus élevés de sucre sanguin et de bilirubine et une concentration plus élevée de créatinine sérique.
Le tableau 4 montre les résultats électrocardiographiques, radiographiques et échocardiographiques pour les deux groupes de patients. Les patients atteints d’ICC présentaient plus souvent un électrocardiogramme anormal (93% contre 46% ; P PPPP
Bien que les spécificités des paramètres cliniques des critères de Framingham pour le diagnostic d’ICC étaient élevées (98% pour les crépitants pulmonaires, 96% pour le troisième bruit cardiaque et 76% pour la cardiomégalie), leur sensibilité diagnostique était faible : 15 % pour les crépitants, 25 % pour un troisième bruit cardiaque et 45 % pour la cardiomégalie. La sensibilité globale des critères de Framingham n’était que de 52%.
Utilité diagnostique du taux de NT-proBNP dans le diagnostic de l’ICC
Les taux plasmatiques de NT-proBNP enregistrés étaient significativement plus élevés chez les patients atteints d’ICC (5600±7988 pg/mL contre 1182±4104 pg/mL chez ceux présentant une dyspnée d’origine non cardiaque ; P=.0001) (figure 1). Chez les patients atteints d’ICC, le NT-proBNP augmentait avec la classe fonctionnelle (P=.036 ; Figure 1). Cependant, aucune différence significative n’a été observée dans ces valeurs entre les patients atteints d’ICC plus une FEVG supérieure ou inférieure à 45 %, ni entre ceux avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche (figure 2). Les patients présentant un schéma diastolique ventriculaire altéré, tel que déterminé par leurs échocardiogrammes Doppler, présentaient des taux de NT-proBNP plus élevés que ceux présentant un schéma diastolique normal (5991±6672 pg/mL contre 3141±5237 respectivement ; P=.002).
Figure 1. Taux plasmatiques moyens de BNP N-terminal et de NT-proBNP chez les patients avec et sans insuffisance cardiaque congestive, et chez les patients avec insuffisance cardiaque congestive stratifiés par classe fonctionnelle de dyspnée.
Figure 2. Taux plasmatiques moyens de BNP N-terminal et de NT-proBNP chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive en fonction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) (supérieure ou inférieure à 45%), et de la présence ou de l’absence d’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). NS indique non significatif.
La figure 3 montre l’aire sous la courbe ROC pour le NT-proBNP plasmatique en relation avec le diagnostic de l’ICC. L’aire moyenne sous la courbe était de 0,87±0,02 (intervalle de confiance à 95%, 0,82-0,91). La valeur seuil de NT-proBNP de 1335 pg/mL a montré une sensibilité de 77%, une spécificité de 92%, un pouvoir prédictif positif de 94% et un pouvoir prédictif négatif de 68% pour le diagnostic de l’ICC. Cela signifie que 94 % des patients souffrant de dyspnée et présentant une valeur de NT-proBNP >1335 pg/mL étaient atteints d’ICC, bien que près d’un tiers de ceux présentant des valeurs inférieures étaient également atteints d’ICC. La valeur de 76 pg/mL est apparue comme une valeur seuil avec un pouvoir prédictif négatif très élevé. La sensibilité de cette valeur pour le diagnostic de l’ICC était de 98 %, la spécificité très faible de 16 %, le pouvoir prédictif positif de 70 % et le pouvoir prédictif négatif de 93 %. Ainsi, les patients présentant une dyspnée avec des valeurs de NT-proBNP de
Figure 3. Courbe ROC pour la valeur diagnostique du NT-proBNP. S indique la sensibilité ; Sp, la spécificité ; PPP, puissance prédictive positive ; NPP, puissance prédictive négative.
DISCUSSION
Il est bien connu que le diagnostic d’ICC posé dans les centres d’attention primaire et les salles d’urgence est souvent erroné – en fait, quelque 25 % à 50 % de tous les diagnostics d’ICC prononcés dans ces contextes sont incorrects.3 L’une des raisons de cette situation est le peu de précision diagnostique des symptômes, des signes et des résultats électrocardiographiques et radiologiques associés à l’ICC. Ceci est confirmé par les présents résultats. Le tableau 2 montre que des crépitants ont été entendus chez seulement 15% des patients diagnostiqués comme souffrant d’ICC, et qu’un troisième bruit cardiaque a été entendu chez seulement 26% d’entre eux. Bien que ces résultats soient très spécifiques pour le diagnostic de l’ICC (ils n’ont été entendus que chez 1 % et 3 % respectivement des patients présentant une dyspnée d’origine non cardiaque), leur sensibilité est très faible. L’inverse est vrai pour les résultats des radiographies et de l’électrocardiographie, qui ont une sensibilité plus élevée mais une spécificité très faible. Une autre raison expliquant le nombre élevé de diagnostics erronés est l’accès limité aux équipements échocardiographiques dans les services d’urgence et de soins primaires, ainsi que les problèmes d’interprétation des résultats. Il est donc très important que de nouvelles techniques de diagnostic fiables, simples et accessibles deviennent disponibles si nous voulons améliorer notre précision dans le diagnostic de l’ICC. L’une de ces techniques est la détermination du BNP et du NT-proBNP plasmatiques. Plusieurs études ont montré l’excellente précision de ces marqueurs biochimiques dans le diagnostic de l’ICC,6-12 ce qui a conduit à leur inclusion dans l’algorithme diagnostique de la Société européenne de cardiologie.2 Ces peptides semblent également utiles dans la stratification pronostique,13,14 dans la sélection des candidats à la transplantation cardiaque,15 et dans le suivi du traitement de l’ICC.16 D’autres études ont montré que ces peptides sont importants dans la détermination du pronostic des patients ayant subi une transplantation cardiaque,17 dans l’évaluation pronostique des syndromes coronariens aigus,18,19 et même dans celle de la sténose aortique.20
Cependant, malgré les preuves concernant les avantages de la détermination des niveaux de BNP et de NT-proBNP, celle-ci n’est pas largement pratiquée. Dans une certaine mesure, cela peut être dû aux coûts impliqués, mais une autre influence peut être les doutes et les controverses qui entourent encore les résultats des études susmentionnées. La majorité de ces études ont été réalisées dans un seul centre, souvent dans des unités spécialisées et sélectionnées pour l’ICC, ce qui soulève naturellement la question de savoir si les résultats obtenus sont applicables à une population plus générale de patients atteints d’ICC. Dans plusieurs études, par exemple, seuls les patients présentant une dysfonction systolique ont été inclus10-12 – une condition qui n’est observée que chez 50 à 60 % des patients atteints d’ICC.1 Une autre source de doute pour le clinicien général est la diversité des unités utilisées (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 rendant les valeurs seuils différentes selon les unités dans lesquelles elles sont exprimées (récemment, un consensus a été atteint pour que les unités pg/mL soient utilisées). Un autre problème possible est la variabilité des valeurs seuils recommandées par chaque étude (même lorsqu’elles utilisent les mêmes unités) ; en fonction du poids corporel et de l’âge, les niveaux de BNP et de NT-proBNP peuvent varier pour un même degré d’insuffisance cardiaque et de pression intraventriculaire.10 De plus, les valeurs seuils recommandées sont plus basses lorsque ces peptides sont utilisés pour le dépistage de l’ICC dans la population générale ou dans le cadre des soins primaires que dans le cadre des urgences lorsqu’il s’agit de patients présentant une dyspnée plus sévère6,10-12.
Le présent travail tente de clarifier certains de ces doutes en ayant un design multicentrique impliquant 12 hôpitaux espagnols (représentant différents niveaux de soins de santé), en impliquant des patients se présentant aux urgences et aux cliniques de cardiologie ou de médecine interne avec une dyspnée d’apparition récente et sans maladie précédemment diagnostiquée qui pourrait donner lieu à de tels symptômes. L’âge moyen de la population étudiée était de 70 ans, près de la moitié des patients étaient des femmes, la sévérité de la dyspnée était très variable (44% des patients étaient en classe fonctionnelle II, 44% en classe III, et 12% en classe IV), et la FEVG moyenne était presque normale à 49±18% (ce qui signifie qu’une bonne proportion des patients avaient une fonction systolique préservée). La population étudiée était donc représentative de la population générale des patients souffrant d’ICC ou de dyspnée. Fait important, les résultats semblent confirmer les conclusions précédentes. Les taux plasmatiques de NT-proBNP étaient significativement plus élevés chez les patients souffrant d’ICC que chez ceux souffrant de dyspnée d’origine non cardiaque (Figure 1), et ont montré une très bonne précision diagnostique (aire sous la courbe ROC 0,87 ; IC 95 %, 0,82-0,91) (Figure 3). Le taux de NT-proBNP augmentait avec la sévérité de la dyspnée (figure 1), confirmant les résultats d’autres études.6,10,11 Il est intéressant de noter que les valeurs de NT-proBNP étaient similaires chez les patients atteints d’ICC et ayant une FEVG supérieure ou inférieure à 45 % (figure 2). Cela indique que les taux de NT-proBNP sont utiles pour le diagnostic de l’ICC avec une fonction systolique préservée. Le fait que les patients présentant un schéma diastolique ventriculaire altéré avaient des taux de NT-proBNP significativement plus élevés que ceux qui avaient une fonction diastolique normale – ce qui a également été rapporté dans des études antérieures – est un autre élément intéressant de la présente étude : la précision du diagnostic, bien que notable, était quelque peu inférieure à celle enregistrée dans d’autres études portant sur des patients plus homogènes. Dans la présente étude, l’aire sous la courbe ROC était de 0,87±0,02, alors que dans la majorité des autres études, elle était supérieure à 0,90.6-12 La valeur seuil optimale dans la présente étude était de 1335 pg/mL ; elle était associée à un pouvoir prédictif négatif de 68%, alors que dans d’autres études, ce chiffre était >90%. Le pouvoir prédictif positif du niveau de NT-proBNP dans l’échantillon actuel était très élevé (94%). Cela signifie que, dans une population présentant les caractéristiques de l’échantillon actuel, la quasi-totalité (94 %) des personnes qui se présentent aux urgences ou dans une clinique externe avec des valeurs de NT-proBNP >1335 pg/mL sont atteintes d’ICC. Cependant, environ 32 % des patients présentant des valeurs inférieures sont également atteints d’ICC. Si l’on utilise la valeur seuil inférieure de 76 pg/mL, près de 100 % des patients présentant des valeurs inférieures ne seraient pas atteints d’ICC, bien que la spécificité de cette valeur seuil soit très faible. Dans une étude espagnole récente portant sur des patients se présentant aux urgences avec une dyspnée d’origine inconnue, Pascual et al22 ont trouvé une aire sous la courbe (0,72) inférieure à celle de la présente étude, bien que ces auteurs aient obtenu un pouvoir prédictif négatif plus élevé (92 %). Le seuil optimal proposé dans cette étude antérieure était de 900 pg/mL.22 Comme le postule Bayés-Genís dans l’éditorial accompagnant cet article, la détermination des taux de ces peptides serait la plus utile chez les patients présentant une dyspnée d’origine douteuse, et la moins utile lorsque les résultats de l’examen physique et les autres constatations initiales orientent clairement vers une cause certaine de la dyspnée23.
CONCLUSIONS
La détermination des taux plasmatiques de NT-proBNP est très importante pour le diagnostic de l’ICC dans la population générale des patients présentant une suspicion d’ICC. Cependant, les présents résultats montrent quelques différences par rapport aux résultats précédemment publiés impliquant des patients plus sélectionnés. La précision du diagnostic, bien que bonne, était un peu plus faible que dans les études précédentes, et deux valeurs seuils semblent être nécessaires, une valeur d’entrée et une valeur de sortie pour l’ICC. Les résultats actuels montrent que la valeur seuil optimale est plus efficace pour confirmer le diagnostic d’ICC (pouvoir prédictif positif très élevé) que pour l’exclure (pouvoir prédictif négatif plus faible, soit le contraire de ce qui a été rapporté dans les études précédentes). Le fait que plus de la moitié des patients de l’échantillon actuel présentaient une FEVG de 45 % ou plus (c’est-à-dire que la plupart de la population diagnostiquée comme souffrant d’ICC avait une fonction systolique préservée) peut avoir influencé les résultats actuels ; des études récentes indiquent que les peptides natriurétiques sont associés à une augmentation du diamètre ventriculaire24. Il pourrait donc être nécessaire d’étudier la valeur diagnostique de la détermination des niveaux de NT-proBNP chez les patients souffrant d’ICC avec une fonction systolique préservée et réduite.
La principale limite de la présente étude est que la taille de l’échantillon n’a pas permis d’effectuer une analyse des différents groupes d’âge – et les valeurs seuils peuvent varier en fonction de l’âge du patient.25 Il n’a pas non plus été possible de séparer les patients souffrant de dyspnée sévère se présentant aux urgences de ceux souffrant de dyspnée moins sévère se présentant dans les cliniques externes. En outre, l’effet du poids corporel26 sur les résultats n’a pas pu être étudié. Cependant, les résultats confirment l’utilité diagnostique de la détermination des niveaux de NT-proBNP chez des patients non sélectionnés soupçonnés de souffrir d’ICC. La détermination de ces marqueurs devrait être incluse dans l’évaluation globale de ces patients, comme indiqué dans les récentes directives publiées par la Société européenne de cardiologie.2
APPENDIX. CENTRES ET CHERCHEURS PARTICIPANTS
Hospital de Cruces (Vizcaya) : P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Hôpital universitaire d’Elche : A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Hôpital Reina Sofía (Córdoba) : M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Hôpital San Agustín de Avilés : G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Hôpital Clínico Universitario de Santiago : I. Gómez, D. López, F. Soto. Hôpital du Vall d’Hebron (Barcelone) : J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Hôpital Virgen del Rocío (Séville) : A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Hôpital de Galdácano (Biscaye) : J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Hôpital Miguel Servet (Saragosse) : J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Hôpital général universitaire de Valence : F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hôpital clinique de Barcelone : E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Hôpital Fundación Alcorcón (Madrid) : E. Batlle, E. España, J. Jiménez.
*L’annexe contient une liste de tous les chercheurs espagnols de l’étude Muticenter NT-proBNP-IC et des hôpitaux participants.
Ce travail a été partiellement financé par une subvention de Roche Diagnostics.