DISZCUSSION

A túlélés hagyományosan a legfontosabb eredmény a rákkezelésben.8 A teljes túlélés a bármilyen okból bekövetkező halált jelenti, és egy diszkrét, reprodukálható és általánosan elismert mérőszámot jelent. Az eredmény megfelelő értékeléséhez azonban különböző végpontok megfelelőbbek lehetnek; a betegségmentes túlélés fontos az adjuváns kezelésben, a progressziómentes túlélés az áttétes betegeknél, a tünetmentes túlélés a palliatív kezelésben, és az eseménymentes túlélés a potenciálisan gyógyító kezelések hosszú távú értékelésében.9 A betegségfolyamat természetes lefolyásának (azaz a kezelés nélküli várható túlélés) ismerete nélkül nehéz, ha nem lehetetlen megfelelően megtervezni egy klinikai vizsgálatot annak értékelésére, hogy a betegek hogyan profitálhatnak a kezelésből.10 A PMP megfelelő kezelését vitató irodalom nagy része a teljes túlélésen alapul. A teljes túlélés mint vizsgálati végpont értéke a PMP-ben szenvedő betegek vizsgálatakor korlátozott, mivel nem jellemzi a betegség kiújulásának, a folyamatban lévő kezelésnek és a kezeléssel kapcsolatos toxicitásnak az ilyen alattomos, lassan progrediáló betegségben szenvedő betegek életminőségére gyakorolt hatását. A PMP-ben szenvedő betegek természetes lefolyásának korlátozott megértése miatt a főként az össztúlélésen alapuló következtetéseket óvatosan kell értelmezni.

A szakirodalom néhány ilyen korlátjának leküzdése érdekében ez a tanulmány olyan, korábban közzétett standardokat próbál használni, amelyek hasznosabb összehasonlítást tesznek lehetővé a korábbi jelentésekkel. Ebben a tanulmányban a patológiai adatokat a Sugarbaker csoportja által javasolt sémához hasonló séma alapján elemezték.4 Az elváltozásokat mucinózus adenokarcinómának minősítették, alacsony vagy magas fokú módosítóval, hogy tükrözzék a neoplasztikus hámsejtek szövettani fokozatát. Definíció szerint a mucinózus adenokarcinóma alacsony fokú megjelölése szinonimája a disszeminált peritoneális adenomucinózis kifejezésnek, ahogyan azt a jelentéseikben definiálták. Bár Sugarbaker és munkatársai azt állították, hogy a PMP kifejezést csak a betegség jóindulatú eseteire kell alkalmazni, mások szerint az alacsony fokú rosszindulatú állapotokra is alkalmazni kell.11,12 Ebben a sorozatban a teljes medián túlélés 9,8 év volt. Az alacsony fokú mucinózus adenokarcinómában szenvedő betegek össztúlélése 12,8 évvel jobb volt, mint a magas fokú változatban szenvedő betegeké, ahol a medián túlélés 4 év volt. Ez a jelentés megerősíti a mások által tett megfigyeléseket, miszerint a PMP alacsony fokú formáihoz társuló biológiai jellegzetességek egymástól függetlenül jobb túléléssel járnak.4,13

A PMP agresszívabb terápiájának támogatása gyakran a különböző vagy rosszul meghatározott patológiai altípusokkal rendelkező betegcsoportok össztúlélésének összehasonlításán alapul. Az agresszív terápiás paradigmákra kiválasztott PMP-s betegek, mint például a Sugarbaker csoportja által szorgalmazottak,2,3,14 definíció szerint csak jóindulatú vagy alacsony fokú elváltozásokkal rendelkeznek. A maximális terápiát követő jobb túlélés kimutatása egy kedvező csoportban nem teszi lehetővé a megfelelő következtetés levonását arra vonatkozóan, hogy a jobb eredményeket a betegség biológiai folyamata, a jó betegkiválasztás vagy a specifikus kezelés okozta. Intézményünkben eltérő kezelési stratégiát alkalmaztak, amely a kiterjedt debulking eljárások szelektív alkalmazásán, valamint a funkciómegőrzés és a tünetek kezelésének elsőbbségén alapult. Amint az a 6. ábrán látható, a teljes túlélés ebben a sorozatban megegyezik az Esquivel és Sugarbaker3 és Ronnett és munkatársai által közölt 75%-os és 68%-os 5 éves és 10 éves túlélési rátával.3,13 Bár mindkét jelentésben szereplő betegeknél hasonló kritériumok alapján meghatározott kedvező patológia volt, az ilyen típusú elemzésnek vannak korlátai, mivel a mintákat különböző patológusok vizsgálták, és az alkalmazott kritériumok nem feltétlenül tükrözik teljes mértékben a teljes patológiai elemzéssel járó, nem publikált árnyalatokat. Ez a megfigyelés azonban nem támasztja alá azon szerzők következtetéseit, akik azt javasolják, hogy a radikális citoredukció és az adjuváns intraperitoneális kezelés felelős a PMP-s betegek jobb túléléséért. Ez arra utal, hogy végső soron a betegség biológiája, és nem a kezelés agresszivitása határozza meg a kimenetelét.

Ebben a vizsgálatban a jobb túlélés a teljes citoredukcióhoz társult. Azoknál a betegeknél, akiknél a terápia valamelyik szakaszában teljes citoredukciót tudtak végezni, a medián túlélés 12,8 év volt. Ez az eredmény összhangban van más jelentésekkel, amelyek szerint a jobb túlélés a teljes citoredukcióhoz társul.15-18 A sebészi citoredukció ok-okozati szerepe azonban nem egyértelmű. Ebben a vizsgálatban a kiterjedtebb ESS-3 műtétek nem jártak egyértelműen együtt sem a jobb túléléssel, sem a teljes citoredukció nagyobb valószínűségével. Bár nem lehet közvetlenül összehasonlítani az elvégzett sebészeti beavatkozások nagyságát ebben és más tanulmányokban, a műtét kiterjedése, ahogyan azt az ESS-pontszám mutatja, egy sebészfüggő jelenséget tükröz, amely ebben a sorozatban nem társul önállóan a jobb túléléssel. Bár a patológiai megjelölés nem állt összefüggésben a teljes citoredukció elérésének képességével, a citoredukció teljessége egy betegség-jelenséget (a betegség kiterjedését) tükrözhet, és a kimenetelt jobban előrejelző tényezőként jelenik meg. Egy retrospektív elemzés alapján nem lehet megmondani, hogy a kezelés (teljes citoredukció), a tumorbiológia vagy a betegkiválasztás hatása vezetett-e a kapcsolódó túlélési előnyhöz. Az olyan zavaró változókat, mint a beavatkozás időzítése (növekvő átfutási idő torzítás azoknál a betegeknél, akiknél a kis volumenű betegség korábbi citoredukcióját végezték el) szintén lehetetlen figyelembe venni egy ilyen típusú vizsgálatban.

A sorozatból származó kiújulási adatok elemzése aláhúzza a teljes túlélés fő végpontként való alkalmazásának korlátait a PMP-ben szenvedő betegek értékelésében. A teljes citoredukciót követően ebben a sorozatban a betegek 91%-ánál a betegség kiújult, és a betegségmentes intervallum mediánja mindössze 24 hónap volt. A betegségmentes intervallum nem volt összefüggésben a patológiai alcsoporttal, a műtét kiterjedésével vagy a műtétek számával. Még a legjobb kimenetelű betegeknél is gyakori volt a betegség kiújulása. A 10 évet túlélők 90%-ának többszörös műtétre volt szüksége a PMP kiújulása miatt, és 77%-uknál a halál vagy a követés befejezésekor is kimutatható volt a betegség. Más szerzők is megjegyezték, hogy a PMP miatt végzett műtétet követően gyakori a kiújulás. A Mayo sorozatban a betegek 67%-ánál alakult ki végül kiújulás, és a kiújulások 50%-a 2,5 éven belül történt.15 Bár a PMP rövid távú kiújulása az agresszív eltávolító műtéteket követően a 35% és 40% közötti tartományban van, a hosszú távú túlélőkre vonatkozó kiújulási adatok nem ismertek az irodalomból.1,18 Az ilyen hiányos jelentések korlátozzák a jelen jelentésben szereplő adatokkal való hasznos összehasonlítás lehetőségét. Ezek az adatok azonban arra utalnak, hogy a betegségmentes állapot nem abszolút feltétele a hosszú távú túlélésnek a PMP-ben.

Bár a kimutatható hosszú távú túlélés csábítóvá teszi azt az állítást, hogy a PMP műtétje potenciálisan gyógyító hatású, a hosszú távú túléléshez társuló kiújuló betegség nagy valószínűsége erősen arra utal, hogy az ilyen állítások pontatlanok. Bár a kiújulástól mentes hosszú távú túlélésként meghatározott gyógyulás ritka, a sebészeti beavatkozások gondos alkalmazása előnyös lehet a gondosan kiválasztott betegek számára. Sajnos a sebészeti terápiát gyakran túlságosan leegyszerűsítő módon, a “gyógyító” vagy a “nem gyógyító” megjelölés alapján vizsgálják. A kuratív környezetben ez a bináris gondolkodásmód túlságosan agresszív megközelítés alkalmazásához vezethet, a vele járó toxicitásokkal együtt, amíg a beteg egyértelműen menthetetlenné nem válik. Ha a “gyógyítás” nem lehetséges, ez olyan terápiás nihilizmushoz vezethet, amely potenciálisan figyelmen kívül hagyja a megfelelő palliatív ellátás fontosságát. A remisszió kifejezés használata, amelyet gyakran használnak a hematológiai rosszindulatú daganatos betegeknél a stabil betegség leírására, pontosabb módja lenne a PMP-ben szenvedő betegek betegség- vagy tünetmentes állapotának leírására.19

Az ilyen terminológia jelentősége nem egyszerűen szemantikai kérdés. A terápia kuratív szakaszában a kezelés olyan következményei, mint a súlyos akut toxicitás, a beteg kellemetlenségei, sőt a halálozás is elfogadható kockázatnak tekinthetők az élet meghosszabbításának elérése érdekében.20 Nem lehet alábecsülni a PMP agresszív sebészeti beavatkozásai során néha elvégzett jelentős felső és alsó GI-rezekciókkal kapcsolatos funkcionális és életminőségi problémákat. Azzal, hogy a sebész a döntéseket a gyógyulással kapcsolatos várakozásokra alapozza, a beteget olyan kockázatok elfogadására ösztönözheti, amelyeket egyébként talán nem tartana elfogadhatónak. Ezenkívül a túlélési adatoknak a PMP természetes lefolyásának kontextusából kiragadott, vagy a kiújulással kapcsolatos releváns adatok nélküli bemutatása potenciálisan nem megfelelő módon “keretezheti” vagy torzíthatja a betegek döntéseit. Ahogy Lustig és Scardino21 írta, “a keretezés elkerülésének etikai követelménye különösen fontos a krónikus vagy lassan progresszív állapotok esetében, ahol a kezelési alternatívák relatív hatékonyságára vonatkozó adatok nem egyértelműek, és erősen ellen kell állni annak a tendenciának, hogy valaki indokolatlanul lelkes legyen a saját szakterületét illetően, és indokolatlanul pesszimista más alternatívákkal kapcsolatban”. Az egyes betegek ilyen terápiával kapcsolatos lelkesedése ellenére ilyen körülmények között a sebésznek különös óvatossággal kell eljárnia, hogy ne minimalizálja az ebből eredő esetleges morbiditás és csökkent életminőség kockázatát. A PMP-vel kapcsolatos ismert bizonytalanságok alábecsülésével a sebészek nemcsak a tájékozott beleegyezési folyamatot ássák alá, hanem veszélyeztetik egy erős és tartós terápiás szövetség alapjait is, amelyre minden bizonnyal szükség lesz a beteg optimális ellátásához a betegséggel járó hosszú távú túlélés során.22

A PMP-vel kapcsolatos legtöbb más jelentéshez hasonlóan a beteg kiválasztása nagy szerepet játszik minden alkalmazott terápiában. Ebben a sorozatban az egyes későbbi műtétek sebészi szándéka a betegség lefolyása során alakult ki. A kezdeti beavatkozások során a műtétek általában agresszívebbek voltak, és gyakrabban eredményeztek teljes citoredukciót. Bár a betegek általában tüneteket mutattak, a tünetmentes betegeket gyakrabban vitték műtétre a csak röntgenvizsgálatokon vagy fizikális vizsgálaton észlelt betegség miatt. Ez a jelentés több olyan tényezőt mutat be, amely részben magyarázhatja a sebészek megváltozott hozzáállását a PMP-s betegekhez. Az ESS-3 eljárást követően a teljes citoredukcióra tett későbbi kísérletek ritkán voltak sikeresek. Talán a sebészek úgy döntöttek, hogy nem ajánlanak további radikális műtétet a betegeknek, miután egy korábbi kísérletük már kudarcot vallott. Egy korábbi, súlyos szövődménnyel járó műtétet követően a betegek ritkán részesültek további műtétben, ami arra utal, hogy a sebészek a korábbi súlyos morbiditást követően nem választják ki a betegeket további beavatkozásokra. A kezdeti agresszívebb terápiás kísérletek után a műtétek fokozatosan egyre inkább palliatív jellegűvé váltak. Egy ilyen jelentésben nem lehet meghatározni, hogy a sebészek milyen tényezők alapján választották ki a PMP-betegeket palliatív műtétekre. A szerzők számára úgy tűnt, hogy a tünetek súlyossága, a fizikai és funkcionális állapot, a beavatkozás várható tartóssága és a beteg várható túlélése jelentős szerepet játszik ebben a döntéshozatali folyamatban.

A PMP továbbra is olyan betegség, amely “szüntelen, de elhúzódó klinikai lefolyást követ”.15 Annak ellenére, hogy sokat javult az állapot biológiájának megértése, a terápia hatása még mindig nem teljesen ismert. Bár a teljes citoredukció meghosszabbodott teljes túléléssel jár, a betegség kiújulása gyakori, és gyakran többszörös műtétekre van szükség. A betegek tartósan tünetmentes remissziós időszakokat élhetnek át, de a hosszú távú betegségmentes túlélés kifejezetten ritka. Az elméletileg vonzó és egységes kezelési protokollok létrehozására tett kísérletek során nem szabad lekicsinyelni a betegválasztás kritikus szerepét, hanem inkább fel kell tárni a helyes klinikai döntéshozatalban szerepet játszó kulcstényezők megértése érdekében. Nem szabad megfeledkezni a Cady által korábban megfogalmazott bölcsességről,23 amely különösen érvényes a PMP tanulmányozására. Azt írja: “a sebészeti onkológia világában: A biológia a király, a szelekció a királynő, és a sebészeti eljárások technikai részletei a birodalom hercegei és hercegnői. Időnként a herceg és a hercegnő megpróbálja bitorolni a trónt; szinte mindig kudarcot vallanak a király és a királynő hatalmas erején”. A jövőben a releváns klinikai végpontokat és megfelelő kontrollcsoportokat alkalmazó randomizált vizsgálatok adhatnak alapot a műtét PMP-ben betöltött szerepének jobb megértéséhez. Bár sokan arra a következtetésre jutottak, hogy e betegség ritkasága megakadályozza egy ilyen vizsgálat elvégzését, az irodalomban most dokumentált jelentések nagysága arra utal, hogy ilyen erőfeszítések multicentrikus környezetben lehetségesek lehetnek.