Abstract
La perdita della capacità di apprendimento e della memoria è una caratteristica importante della demenza, che colpisce milioni di individui in tutto il mondo, a causa di malattie neurodegenerative o di lesioni cerebrali. Anche se si conoscono molte informazioni sulla patologia coinvolta, il trattamento rimane elusivo nel migliore dei casi. Il seme nero della Nigella sativa è stato usato storicamente e religiosamente per migliaia di anni per prevenire e trattare molti tipi diversi di malattie. Questo articolo di revisione esamina la Nigella sativa e il suo ruolo potenziale nel facilitare l’apprendimento e la memoria. Viene discusso il possibile uso dell’estratto di questo seme o dei composti isolati da esso, come il timochinone, per il trattamento del tessuto neurale del cervello danneggiato. Le prove presentate in questo articolo sembrano sostenere l’ipotesi che questa pianta e/o i suoi costituenti bioattivi possano migliorare l’apprendimento e la memoria in salute e in malattia negli animali e negli esseri umani.
1. La storia della Nigella sativa e la sua importanza
Essendo un rimedio storico e religioso consolidato per un’ampia gamma di problemi di salute, la Nigella sativa (NS), che appartiene alla famiglia delle Ranunculaceae, è una delle medicine a base di erbe che è stata ampiamente studiata e sta ottenendo un riconoscimento mondiale. NS è una pianta dicotiledone originaria dell’Europa meridionale, del Nord Africa e dell’Asia Minore, ed è ampiamente coltivata in Pakistan e in India, diventando così una pianta medicinale tradizionale della regione. Nel corso degli anni, l’immigrazione ha aiutato la coltivazione della pianta a diffondersi ampiamente in tutta l’Europa orientale e il Nord America. È anche conosciuta come il Seme Nero perché quando i semi sono esposti all’aria, diventano neri. Tra la comunità musulmana, questa pianta viene chiamata Habbatus Sauda, Alhabahat Alsawda e Alkamoun Alaswad in riferimento al colore dei suoi semi. In alcune altre parti del mondo, è anche conosciuta come Shuniz, Khodhira, Cumino nero o Cumino nero.
NS ha una lunga storia di uso folcloristico in diverse civiltà ed è stato riconosciuto come una “cura miracolosa” per la sua capacità di trattare varie malattie e assistere il corpo nel suo processo di guarigione naturale. Nei testi antichi e nei documenti storici, NS è stato menzionato come un notevole guaritore per una serie di disturbi. Le prove archeologiche sulle prime coltivazioni di NS sono scarse, ma ci sono studi che riportano che i semi di NS sono stati trovati in diversi siti dell’antico Egitto, compresa la tomba di Tutankhamon. È anche conosciuto come un segreto di bellezza fin dai tempi antichi come la regina Nefertiti, che è stata lodata per la sua carnagione squisita, era un utente devoto di olio di NS. Il primo riferimento scritto si trova nel libro di Isaia della Bibbia, in cui si fa riferimento ad esso come “Ketzah” in ebraico, una spezia per il pane e le torte.
Per la comunità musulmana, la pratica tradizionale del suo utilizzo è dovuta principalmente all’autentica dichiarazione profetica che NS è una cura per tutti, tranne la morte; che è stata citata da un famoso studioso musulmano, Al-Bukhari. Così, lo status glorificato di NS tra la comunità musulmana è come Habbat Albarakah, con il termine “Albarakah” che significa il suo status “benedetto”. Oltre a questo, vari studiosi musulmani hanno anche dato ampio credito alle proprietà curative della NS e, quindi, la sua importanza nella tradizione della “Medicina Profetica”. Il medico e filosofo persiano Ibn Sina, comunemente conosciuto in Occidente come Avicenna, aveva menzionato la NS nel suo famoso trattato medico “Canone della Medicina”, che è considerato un punto di riferimento nella storia della medicina umana ed è stato usato come principale testo medico fino al XVII secolo in Europa. Nei suoi scritti, egli affermò che la NS ha caratteristiche preventive e riparatrici, in quanto stimola l’energia del corpo e aiuta a riprendersi dalla stanchezza o dallo sconforto. Ibn Sina raccomandava anche la NS come rimedio per la febbre, il raffreddore comune, il mal di testa, il mal di denti, le malattie della pelle, le ferite, i funghi, i parassiti e i vermi, nonché contro i morsi e le punture di animali velenosi.
NS è stato segnalato per avere molte proprietà terapeutiche come immunopotenziamento, broncodilatazione, ed essere antitumorale, antistaminico, antidiabetico, antipertensivo, anti-infiammatorio, antimicrobico, epatoprotettivo, e gastroprotettivo, che sono attribuiti ai suoi costituenti chinone nei semi. L’identificazione delle caratteristiche terapeutiche di NS è venuta da ricerche in vari campi a partire dai primi anni ’70. Tuttavia, ci sono relativamente pochi studi che supportano scientificamente il suo ruolo positivo nel trattamento dei disturbi legati al sistema nervoso centrale (CNS). Tuttavia, considerando le sue significative proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e immunomodulanti, il consumo di NS potrebbe essere una delle promettenti strategie di salute per aiutare a prevenire i danni ossidativi alle cellule, in particolare nelle regioni del cervello legate alle funzioni della memoria. Così, questo articolo di revisione esamina NS e il suo ruolo potenziale nel facilitare l’apprendimento e la memoria. Viene discusso il possibile uso dell’estratto di questo seme o dei composti da esso isolati, come il timochinone (TQ), per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Le prove presentate in questo articolo sembrano sostenere l’ipotesi che questa pianta e/o i suoi costituenti bioattivi possano migliorare l’apprendimento e la memoria in salute e in malattia negli animali e negli esseri umani.
2. Costituenti bioattivi della Nigella sativa
La letteratura ha rivelato che dai tempi antichi si sa che il componente medicinalmente significativo della pianta NS è l’olio di Nigella sativa (olio NS) (Figura 1). L’efficacia dell’olio di NS è principalmente attribuita ai suoi costituenti chinonici nell’olio fisso ed essenziale di NS, che è particolarmente dotato di timochinone (TQ), un costituente bioattivo significativo che costituisce il 30-48% dei composti totali. Altri componenti funzionali dell’olio di NS includono p-cimene, carvacrolo, timoidrochinone (THQ), diidrotimochinone (DHTQ), α-thujene, timolo, t-anetolo, β-pinene, α-pinene e γ-terpinene.
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Tra questi, il TQ ha ricevuto la maggiore attenzione ed è principalmente attribuito agli effetti di apprendimento e di miglioramento della memoria di NS. Ha dimostrato di migliorare il declino cognitivo indotto dal diabete, prevenendo lo stress ossidativo. La TQ è stata anche riportata per ripristinare l’equilibrio ossidativo, la disfunzione mitocondriale e l’attività della colinesterasi causata dalla somministrazione di Aβ alle cellule PC 12. Ha mostrato un effetto neuroprotettivo in fette di ippocampo e neuroni primari di ratto in coltura trattati con Aβ. Ha inoltre dimostrato di inibire l’apoptosi indotta da Aβ nei neuroni primari del granulo cerebellare coltivati. Inoltre, la TQ e la THQ sono solitamente presenti sotto forma di agliconi legati glicosidicamente, che attraversano facilmente la barriera emato-encefalica, quindi, forse, in relazione ai suoi effetti neuroprotettivi. TQ ha anche dimostrato di inibire la perossidazione non enzimatica nei liposomi di fosfolipidi del cervello di bue con una potenza 10 volte superiore rispetto all’olio di NS. Nel complesso, la TQ sembra essere il principale costituente neuroprotettivo presente nell’olio di NS.
Gli altri composti bioattivi, cioè il timolo e il carvacrolo, hanno anche attenuato i danni cognitivi indotti da Aβ e scopolamina nei ratti. Entrambi i suddetti composti bioattivi insieme a γ-terpinene e p-cimene hanno dimostrato di inibire l’attività dell’acetilcolinesterasi, mentre il γ-terpinene da solo è risultato essere un buon inibitore della perossidazione lipidica. In particolare, un nutraceutico contenente timolo e p-cimene è stato brevettato per le proprietà di miglioramento cognitivo. Pertanto, sembra che le proprietà di modulazione colinergica di NS possano essere mediate da costituenti diversi dal TQ.
I flavonoidi sono presenti nei semi di NS e sono stati ampiamente studiati. Prove emergenti suggeriscono che i flavonoidi sono in grado di indurre miglioramenti nella memoria, nell’apprendimento e nella cognizione. I flavonoidi hanno dimostrato di modulare le vie di segnalazione neuronali critiche coinvolte nei processi di memoria e, quindi, è probabile che influenzino la plasticità sinaptica e i meccanismi di potenziamento a lungo termine (LTP), che è ampiamente considerato come un meccanismo di memoria. In breve, i miglioramenti indotti dai flavonoidi nel comportamento sono stati associati a cambiamenti specifici nell’espressione delle proteine nell’ippocampo. L’elevazione ippocampale del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) contenente NR2B nei siti sinaptici è correlata ai livelli della molecola di adesione della forma polisialilata della molecola di adesione neurale (PSA-NCAM) nel giro dentato dell’ippocampo, con entrambe le proteine collegate a un LTP efficiente e persistente e all’apprendimento spaziale .
3. Effetti della Nigella sativa sull’apprendimento e la memoria
L’apprendimento e la memoria sono le più importanti funzioni esecutive svolte dal cervello umano, la cui perdita è una caratteristica importante nella demenza. La demenza può essere causata dall’invecchiamento, da lesioni fisiche e/o chimiche o da malattie neurodegenerative, che nella maggior parte dei casi influiscono sulla qualità dell’apprendimento e della memoria degli individui interessati. Queste ultime includono problemi di salute come il morbo di Alzheimer (AD) o il morbo di Parkinson (PD), che sono caratterizzati dall’accumulo di aggregati proteici sulla superficie o all’interno dei neuroni. I disturbi, che causano stress ossidativo ed elevati livelli di cortisolo, possono portare alla neurodegenerazione che può successivamente indurre un calo delle capacità cognitive. Qualsiasi sostanza chimica, naturale o sintetica, che migliora le funzioni esecutive del cervello è di immenso significato clinico.
In confronto agli studi che coinvolgono altri materiali vegetali, i rapporti consolidati sugli effetti dei semi di NS e/o dei suoi costituenti sul SNC e sulle azioni comportamentali sono pochi, la maggior parte dei quali si è concentrata sulla memoria spaziale. La memoria spaziale coinvolge la memoria per le informazioni spaziali con cui il cervello funziona nel riconoscere, codificare, memorizzare e recuperare le informazioni su oggetti o percorsi. Ha componenti di memoria di lavoro e di riferimento e normalmente associato con il comportamento esplorativo e la curiosità, che rappresentano la necessità di acquisire informazioni quando si affrontano nuovi ambienti.
È noto che i neuroni colinergici sono degenerati nel MA e, in particolare, l’acetilcolina (ACh) come un neurotrasmettitore svolge un ruolo nel facilitare l’apprendimento e la memoria, e, quindi, il suo rilascio diminuito si tradurrà in compromissione della memoria. Quindi, l’elevazione di ACh attraverso l’inibizione della sua degradazione da parte dell’acetilcolinesterasi (AChE) è una strategia attualmente utilizzata per la sua gestione. Studi farmacologici hanno dimostrato che NS è coinvolto nell’attività di inibizione di AChE, il principale enzima coinvolto nell’idrolisi di Ach, mantenendo così i suoi effetti nella codifica di nuovi ricordi.
3.1. Studi sugli animali
Il coinvolgimento del potenziamento colinergico centrale (attraverso l’inibizione dell’AChE) si riflette nell’effetto alleviante dell’estratto idroalcolico di NS contro l’amnesia indotta dalla scopolamina. L’effetto mnemonico, la modulazione colinergica e l’attenuazione dello stress ossidativo sono stati attribuiti all’olio presente in NS. Uno studio ha anche riportato che l’estratto di NS potrebbe prevenire il deficit di memoria indotto dalla scopolamina nei ratti, in quanto gli animali hanno mostrato migliori prestazioni nel test di evitamento passivo e una diminuzione dell’attività AChE nell’ippocampo e nella corteccia del cervello. Dopo la somministrazione di scopolamina, il gruppo trattato con NS ha diminuito l’attività AChE e lo stress ossidativo dei tessuti della corteccia cerebrale nei ratti, come evidenziato da una significativa diminuzione della sulfidrile totale (SH) e l’aumento delle concentrazioni di malondialdeide (MDA) e tiolo. Degno di nota è il fatto che l’olio di NS tendeva a mimare gli effetti del donepezil, un inibitore AChE, che è noto per avere effetti positivi diminuendo il contenuto di MDA e del fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) nel cervello e aumentando il contenuto di glutatione nel cervello. Il pretrattamento orale dell’olio di NS potrebbe invertire significativamente l’effetto amnesico del deficit di memoria di lavoro spaziale e non spaziale indotto dalla scopolamina nel compito di alternanza T-maze e nel test di riconoscimento degli oggetti, rispettivamente.
La neurotossicità indotta da Aβ-peptide, un tipo di proteina che è comunemente accumulata nel MA, potrebbe essere protetta dall’olio di NS e dalla sua frazione acquosa attraverso un effetto antiossidante nei neuroni cerebellari primari di ratto. Il suo olio ha inoltre mostrato un effetto benefico sulla memoria nel modello animale di ipoperfusione cronica senza alterare la plasticità ippocampale e preservando i costituenti ultrastrutturali.
Alcune deduzioni sono anche tratte da lavori fatti sul diabete, che è caratterizzato da iperglicemia, e segnalato per essere associato al declino cognitivo. Uno studio condotto da Khan e colleghi ha dimostrato che la TQ, il principio attivo della NS, ha proprietà neuroprotettive sul deterioramento cognitivo e sulle demenze correlate. I ratti pretrattati con 3 mg/kg di peso corporeo di TQ per 15 giorni dopo il deterioramento cognitivo indotto dalla streptozotocina (STZ) sono risultati diminuire significativamente la latenza e la lunghezza del percorso nel test comportamentale del Morris Water Maze (MWM) e hanno ripristinato gli enzimi antiossidanti: glutatione reduttasi, glutatione perossidasi, superossido dismutasi e catalasi. L’estratto di NS ha anche dimostrato di migliorare i disturbi della memoria spaziale legati al diabete nei roditori, come dimostrato attraverso l’uso di test di evitamento passivo e Y-maze, indicati da una migliore latenza iniziale, latenza di passaggio e comportamento di alternanza. Soprattutto, nei ratti diabetici, l’estratto acquoso di NS ha dimostrato di avere un effetto adattogeno attraverso la normalizzazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e lo stress ossidativo. Queste azioni sono probabilmente alla base del suddetto effetto protettivo di NS nei ratti diabetici.
Il nostro team di ricerca ha anche riportato i possibili effetti benefici della somministrazione di olio NS sulle prestazioni di memoria spaziale (SMP) di ratti maschi adulti utilizzando l’apparato del labirinto radiale (RAM), uno degli apparati standard utilizzati nella ricerca basata sul comportamento per valutare la memoria spaziale. Dai risultati, è ragionevole suggerire che il trattamento con l’olio di NS potrebbe migliorare la capacità di apprendimento e la memoria dei ratti, in particolare la memoria di lavoro.
Eysenck e Calvo hanno suggerito che l’ansia potrebbe anche compromettere in parte le prestazioni di memoria, a seconda di alcune circostanze. Per esempio, gli individui ansiosi hanno meno capacità attentiva per l’esecuzione dei compiti e, quindi, non si comportano bene come gli individui non ansiosi in compiti che fanno richieste sostanziali sulla memoria di lavoro. È stato inoltre dimostrato che NS produce un effetto ansiolitico in diversi test che hanno utilizzato modelli comportamentali per l’ansia indotta dall’esplorazione. Uno studio ha confermato questa ipotesi: il trattamento quotidiano con NS per quattro settimane ha mostrato un aumento dell’attività in campo aperto e ha prodotto un comportamento ansioso quando è stato testato nell’elevated plus maze. Il trattamento con NS ha anche aumentato i livelli di serotonina/5-idrossitriptamina (5-HT) e diminuito i livelli di acido idrossindoleacetico (5HIAA) nel cervello, inducendo entrambi la coordinazione del comportamento tra cui la riduzione dell’ansia attraverso la produzione di serotonina.
L’epilessia, una malattia neuro correlata caratterizzata da convulsioni, può anche portare a scarse funzioni cognitive. Nel modello epilettico indotto dal pentilenetrazolo (PTZ), l’estratto idroalcolico di NS è risultato essere benefico, prevenendo il declino dell’apprendimento e della memoria. Inoltre, la glicazione, la reazione non enzimatica tra zucchero e proteine, è il fenomeno noto da tempo alla base di diverse alterazioni fisiologiche legate all’invecchiamento. Si suggerisce che NS può influenzare il processo di glicazione, anche se il fenomeno rimane sfuggente, e quindi, vale la pena indagare.
Tiroxina svolge un ruolo importante nella crescita, sviluppo e funzione del cervello. In animali neonatali, l’ipotiroidismo legato a disturbi dell’apprendimento e della memoria potrebbe essere invertito dall’estratto idroalcolico di NS, che è attribuito ai suoi effetti antiossidanti. Paragonabile alla vitamina C, il trattamento con NS ha ridotto la latenza temporale, ha aumentato il tempo trascorso nel quadrante di destinazione nel test MWM e ha aumentato significativamente la latenza temporale per entrare nel compartimento buio nel test di evitamento passivo. Questi dati riflettono l’effetto di promozione della crescita neuronale di NS e dovrebbero essere valutati negli studi sul ritardo del SNC.
3.2. Studi sugli esseri umani
La letteratura rivela che NS possiede proprietà mnemoniche/nootropiche. Negli esseri umani anziani, la sua capsula disponibile in commercio (500 mg per 9 settimane) ha anche dimostrato di migliorare le funzioni esecutive in vari test relativi alla memoria, come la memoria logica, il digit span, la cancellazione delle lettere, la figura complessa di Rey-Osterrieth, il trail making e lo stroop test. Gli effetti della NS su umore, ansia e cognizione sono stati studiati anche in soggetti umani. I volontari sono stati valutati per la cognizione con il California verbal learning test-II modificato (CVLT-II), l’umore con la scala Bond-Lader e l’ansia con lo State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Quattro settimane di consumo giornaliero di una capsula di NS da 500 mg come integratore alimentare hanno stabilizzato l’umore, diminuito l’ansia e migliorato la memoria.
4. Conclusioni
La neuroprotezione più la modulazione colinergica da NS fornisce un buon esempio dell’emergente approccio multitarget verso il trattamento di disturbi complessi come il MA. Anche se la letteratura ha rivelato diversi rapporti che affrontano gli effetti di NS e dei suoi costituenti bioattivi sull’apprendimento e la memoria, il suo meccanismo d’azione rimane ancora sfuggente. Potenziamento a lungo termine (LTP), enzimi di scissione della proteina precursore dell’amiloide, sistema glutamatergico, neurotrasmissione GABAergica, membrana mitocondriale ed enzimi sono altri importanti modulatori dell’apprendimento e della memoria, che devono essere studiati nel contesto dei suddetti effetti mnemonici/nootropici dei NS.
Insieme, questi rapporti citati in questa recensione sono fortemente suggestivi del potenziale neuroprotettivo dei NS e/o dei suoi costituenti bioattivi negli animali e negli esseri umani. Sembra che siano stati accumulati abbastanza dati per sostenere la NS come potenziale candidato per un programma di scoperta di farmaci contro le malattie legate alla neurodegenerazione e le lesioni cerebrali che colpiscono l’apprendimento e la memoria.
Conflitto di interessi
Tutti gli autori non hanno interessi commerciali o finanziari nei prodotti descritti in questo documento di ricerca.
Riconoscimenti
Questa ricerca è stata sostenuta da FRGS FP039-2015A, UMRG RG202/11AFR, UMRG RG315/14AFR, e PPP PG025-2013A per il finanziamento.