DISCUSSIONE

La sopravvivenza è tradizionalmente il risultato più importante nel trattamento del cancro.8 La sopravvivenza globale indica la morte per qualsiasi causa e rappresenta una misura discreta, riproducibile e universalmente riconosciuta. Per valutare correttamente il risultato, tuttavia, possono essere più appropriati diversi endpoint; la sopravvivenza libera da malattia è importante nel setting adiuvante, la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con malattia metastatica, la sopravvivenza libera da sintomi nel setting palliativo e la sopravvivenza libera da eventi nella valutazione a lungo termine di trattamenti potenzialmente curativi.9 Senza conoscere la storia naturale di un processo di malattia (cioè la sopravvivenza attesa senza trattamento), è difficile se non impossibile progettare correttamente uno studio clinico per valutare come i pazienti potrebbero beneficiare del trattamento.10 Gran parte della letteratura che discute il trattamento adeguato della PMP è basata sulla sopravvivenza globale. Il valore della sopravvivenza globale come end point dello studio quando si considerano i pazienti con PMP è limitato, poiché non riesce a caratterizzare l’impatto della recidiva della malattia, del trattamento in corso e della tossicità legata al trattamento sulla qualità della vita dei pazienti con questa malattia insidiosa e lentamente progressiva. A causa della nostra limitata comprensione della storia naturale dei pazienti con PMP, le conclusioni basate principalmente sulla sopravvivenza globale dovrebbero essere interpretate con cautela.

Per superare alcune di queste limitazioni della letteratura, questo studio cerca di utilizzare standard pubblicati in precedenza che possono consentire confronti più utili con i rapporti passati. In questo studio, i dati patologici sono stati analizzati utilizzando uno schema comparabile a quello proposto dal gruppo di Sugarbaker.4 Le lesioni sono state classificate come adenocarcinoma mucinoso con un modificatore di basso o alto grado per riflettere il grado istologico delle cellule epiteliali neoplastiche. Per definizione, la designazione di adenocarcinoma mucinoso di basso grado è sinonimo del termine adenomucinosi peritoneale disseminata come definito nei loro rapporti. Sebbene Sugarbaker et al abbiano affermato che il termine PMP dovrebbe essere applicato solo ai casi benigni della malattia, altri suggeriscono che dovrebbe essere applicato anche alle condizioni maligne di basso grado.11,12 In questa serie, la sopravvivenza mediana complessiva era di 9,8 anni. I pazienti con adenocarcinoma mucinoso di basso grado avevano una sopravvivenza complessiva migliore di 12,8 anni rispetto a quelli con la variante di alto grado, dove la sopravvivenza mediana era di 4 anni. Questo rapporto conferma le osservazioni fatte da altri che le caratteristiche biologiche associate alle forme a basso grado di PMP sono indipendentemente associate a una migliore sopravvivenza.4,13

Il sostegno a una terapia più aggressiva per il PMP è spesso basato sul confronto della sopravvivenza complessiva in gruppi di pazienti con sottotipi patologici diversi o poco specificati. I pazienti con PMP selezionati per paradigmi terapeutici aggressivi, come quelli sostenuti dal gruppo di Sugarbaker,2,3,14 per definizione hanno solo lesioni benigne o di basso grado. La dimostrazione di un miglioramento della sopravvivenza in un gruppo favorevole dopo la terapia massima non permette di concludere correttamente se i risultati superiori siano stati causati dalla biologia del processo di malattia, da una buona selezione dei pazienti o dal trattamento specifico. Nel nostro istituto è stata utilizzata una strategia di trattamento diversa, basata sull’applicazione selettiva di procedure di debulking estese e sulla priorità data alla conservazione della funzione e alla gestione dei sintomi. Come mostrato nella Figura 6, la sopravvivenza complessiva in questa serie è equivalente ai tassi di sopravvivenza a 5 e 10 anni del 75% e 68% riportati da Esquivel e Sugarbaker3 e Ronnett et al.3,13 Sebbene i pazienti di entrambi i rapporti avessero una patologia favorevole definita da criteri simili, ci sono limiti a questo tipo di analisi poiché i campioni sono stati esaminati da diversi patologi e i criteri utilizzati potrebbero non riflettere pienamente le sfumature inedite inerenti all’analisi patologica completa. Questa osservazione, tuttavia, non supporta le conclusioni degli autori che propongono che la citoriduzione radicale e il trattamento intraperitoneale adiuvante siano responsabili del miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con PMP. Suggerisce che la biologia della malattia, piuttosto che l’aggressività del trattamento, definisce in ultima analisi il risultato.

In questo studio, il miglioramento della sopravvivenza era associato alla citoriduzione completa. I pazienti che sono stati in grado di subire una citoriduzione completa ad un certo punto della loro terapia hanno avuto una sopravvivenza mediana di 12,8 anni. Questo risultato è coerente con altri rapporti che suggeriscono che una migliore sopravvivenza è associata alla citoriduzione completa.15-18 Il ruolo causa-effetto della citoriduzione chirurgica, tuttavia, non è chiaro. In questo studio, operazioni più estese di ESS-3 non erano chiaramente associate a una migliore sopravvivenza o a una maggiore probabilità di citoriduzione completa. Anche se è impossibile confrontare direttamente l’entità delle procedure chirurgiche eseguite tra questo e altri studi, l’estensione della chirurgia, come dimostrato dal punteggio ESS, riflette un fenomeno dipendente dal chirurgo che non è indipendentemente associato a una migliore sopravvivenza in questa serie. Anche se la designazione patologica non era associata alla capacità di ottenere una citoriduzione completa, la completezza della citoriduzione può riflettere un fenomeno della malattia (estensione della malattia) ed emerge come più predittiva del risultato. È impossibile dire in un’analisi retrospettiva se sia stato l’impatto del trattamento (citoriduzione completa), la biologia del tumore o la selezione dei pazienti a portare al beneficio di sopravvivenza associato. Variabili di confondimento come la tempistica dell’intervento (aumentando la distorsione del lead time in quei pazienti che sono stati sottoposti prima alla citoriduzione della malattia a basso volume) sono anche impossibili da considerare in questo tipo di studio.

L’analisi dei dati sulle recidive di questa serie sottolinea i limiti dell’utilizzo della sopravvivenza globale come punto finale principale nella valutazione dei pazienti con PMP. Dopo la citoriduzione completa, il 91% dei pazienti di questa serie ha sperimentato una recidiva di malattia, con un intervallo mediano libero da malattia di soli 24 mesi. L’intervallo libero da malattia non era associato al sottogruppo patologico, all’estensione della chirurgia o al numero di operazioni. Anche nei pazienti che hanno avuto i migliori risultati, la recidiva di malattia era comune. Il 90% dei sopravvissuti a 10 anni ha richiesto più operazioni per la recidiva del PMP, e il 77% aveva evidenza di malattia alla morte o al completamento del follow-up. Altri autori hanno notato che la recidiva è comune dopo un’operazione per il PMP. Nella serie Mayo, il 67% dei pazienti ha infine sviluppato una recidiva e il 50% delle recidive si è verificato entro 2,5 anni.15 Sebbene la recidiva a breve termine del PMP a seguito di interventi aggressivi di debulking sia stata dichiarata tra il 35% e il 40%, i dati sulla recidiva sui sopravvissuti a lungo termine sono sconosciuti in letteratura.1,18 Tale segnalazione incompleta limita la possibilità di fare confronti utili con i dati di questo rapporto. Questi dati, tuttavia, suggeriscono che uno stato libero da malattia non è un requisito assoluto per la sopravvivenza a lungo termine nella PMP.

Anche se una sopravvivenza a lungo termine dimostrabile rende allettante sostenere che la chirurgia per la PMP è potenzialmente curativa, l’alta probabilità di malattia ricorrente associata alla sopravvivenza a lungo termine suggerisce fortemente che tali affermazioni sono imprecise. Anche se la cura, definita come sopravvivenza a lungo termine senza recidive, è rara, l’applicazione attenta degli interventi chirurgici può portare benefici a pazienti accuratamente selezionati. Sfortunatamente, la terapia chirurgica è spesso vista in maniera troppo semplicistica, basata su designazioni “curative” o “non curative”. Nell’impostazione curativa, questo pensiero binario può portare all’applicazione di un approccio troppo aggressivo, con le sue tossicità associate, fino a quando un paziente diventa chiaramente insalvabile. Quando la “cura” non è possibile, può portare a un nichilismo terapeutico che potenzialmente trascura l’importanza di valide cure palliative. L’uso del termine remissione, frequentemente usato per descrivere la malattia stabile nei pazienti con tumori maligni ematologici, sarebbe un modo più accurato per descrivere il decorso dei pazienti con PMP in uno stato senza malattia o senza sintomi.19

Il significato di tale terminologia non è semplicemente una questione semantica. Durante la fase curativa della terapia, le conseguenze del trattamento come la grave tossicità acuta, il disagio del paziente e persino la mortalità possono essere visti come rischi accettabili per ottenere il prolungamento della vita.20 I problemi funzionali e di qualità della vita associati alle significative resezioni gastrointestinali superiori e inferiori talvolta eseguite durante le procedure chirurgiche aggressive per la PMP non possono essere sottovalutati. Predeterminando le decisioni con aspettative di guarigione, il chirurgo può incoraggiare il paziente ad accettare rischi che altrimenti potrebbe non trovare accettabili. Inoltre, la presentazione di dati di sopravvivenza fuori dal contesto della storia naturale del PMP o senza dati rilevanti sulle recidive può potenzialmente “inquadrare” o influenzare le decisioni del paziente in modo inappropriato. Come hanno scritto Lustig e Scardino21 , “il requisito etico di evitare il framing è particolarmente importante per le condizioni croniche o lentamente progressive, dove i dati riguardanti l’efficacia relativa delle alternative di trattamento rimangono poco chiari, e la tendenza ad essere ingiustificatamente entusiasti della propria specialità e indebitamente pessimisti sulle altre alternative deve essere fortemente contrastata”. Nonostante l’entusiasmo di un singolo paziente riguardo a tale terapia, in tali circostanze, il chirurgo deve mostrare particolare cautela per evitare di minimizzare i rischi di morbilità e di riduzione della qualità della vita che ne potrebbero derivare. Sottovalutando le incertezze note riguardo alla PMP, i chirurghi non solo minano il processo di consenso informato, ma mettono anche a rischio le basi di un’alleanza terapeutica forte e duratura che sarà sicuramente necessaria per la cura ottimale del paziente durante la sopravvivenza a lungo termine associata a questa malattia.22

Come la maggior parte degli altri rapporti sulla PMP, la selezione del paziente gioca un ruolo importante in qualsiasi terapia che viene utilizzata. In questa serie, l’intento chirurgico di ogni operazione successiva si è evoluto nel corso della malattia. Durante le procedure iniziali, le operazioni tendevano ad essere più aggressive e più spesso risultavano in una citoriduzione completa. Anche se i pazienti di solito avevano dei sintomi, i pazienti asintomatici sono stati portati all’operazione più frequentemente per la malattia apprezzata solo dagli studi radiografici o dall’esame fisico. Questo rapporto dimostra diversi fattori che possono spiegare, in parte, il cambiamento di approccio dei chirurghi ai pazienti con PMP. Dopo una procedura ESS-3, i successivi tentativi di citoriduzione completa hanno avuto raramente successo. Forse i chirurghi hanno scelto di non offrire ai pazienti un’ulteriore chirurgia radicale, avendo già fallito un tentativo precedente. A seguito di una precedente operazione associata a una complicanza maggiore, inoltre, i pazienti hanno ricevuto raramente un’ulteriore operazione, suggerendo che i chirurghi scelgono di non selezionare i pazienti per ulteriori procedure dopo una grave morbilità in passato. Dopo i tentativi iniziali di una terapia più aggressiva, le operazioni sono diventate progressivamente di natura più palliativa. In un rapporto come questo è impossibile determinare quali fattori sono stati utilizzati dai chirurghi per selezionare i pazienti con PMP per operazioni palliative. Agli autori è sembrato che la gravità dei sintomi, lo stato fisico e funzionale, la durata prevista della procedura e la sopravvivenza prevista del paziente abbiano un ruolo significativo in questo processo decisionale.

La PMP rimane una malattia che segue “un decorso clinico incessante ma prolungato”.15 Nonostante una comprensione molto migliorata della biologia di questa condizione, l’impatto della terapia è ancora incompletamente compreso. Anche se la citoriduzione completa è associata a una sopravvivenza globale prolungata, la recidiva della malattia è comune e sono spesso necessari interventi multipli. I pazienti possono godere di periodi prolungati di remissione, senza sintomi, ma la sopravvivenza libera da malattia a lungo termine è decisamente rara. Nel tentativo di creare protocolli di trattamento teoricamente attraenti e uniformi, il ruolo critico della selezione dei pazienti non dovrebbe essere minimizzato, ma piuttosto esplorato per capire i fattori chiave coinvolti in una buona decisione clinica. Non bisogna dimenticare la saggezza precedentemente espressa da Cady,23 particolarmente applicabile allo studio della PMP. Egli scrive: “nel mondo dell’oncologia chirurgica: La biologia è il re; la selezione è la regina, e i dettagli tecnici delle procedure chirurgiche sono i principi e le principesse del regno. Di tanto in tanto il principe e la principessa cercano di usurpare il trono; quasi sempre non riescono a superare le potenti forze del re e della regina”. In futuro, studi randomizzati che utilizzino endpoint clinici rilevanti e gruppi di controllo appropriati potrebbero fornire la base per una migliore comprensione del ruolo della chirurgia nella PMP. Anche se molti hanno concluso che la rarità di questa malattia impedisce un tale studio, l’entità dei rapporti ora documentati nella letteratura suggerisce che tali sforzi in un ambiente multicentrico potrebbero essere possibili.