Abstract and Introduction

Abstract

Objective-Insulin glargine (Lantus) is een extended-action insuline-analoog met een grotere stabiliteit en werkingsduur dan gewone humane insuline. De lange werkingsduur en de verminderde incidentie van hypoglykemie bieden potentiële voordelen voor het gebruik ervan tijdens de zwangerschap. De farmacokinetiek van insuline glargine in de placenta is echter nog niet bestudeerd. Daarom was het doel van deze studie om te bepalen of insuline glargine de humane placenta passeert met behulp van de humane geperfundeerde placenta lobule techniek.
Onderzoeksopzet en methoden-Placenta’s werden verkregen met geïnformeerde toestemming na electieve keizersnede bevalling van niet-gecompliceerde zwangerschappen. Insuline glargine, in een therapeutische concentratie van 150 pmol/l (20 μU/ml) werd toegevoegd aan de maternale circulatie. Aanvullende experimenten werden uitgevoerd met insuline glargine concentraties die 1.000 maal hoger waren dan de therapeutische niveaus (150, 225, en 300 nmol/l). Een volgende perfusie waarbij de maternale circuit open bleef en insuline glargine werd continu toegediend bij 150 pmol / l werd voltooid voor verdere bevestiging van de bevindingen. Het verschijnen van insuline glargine in de foetale circulatie werd geanalyseerd met een chemiluminescentie immunoassay.
Resultaten-Resultaten van perfusies uitgevoerd met therapeutische concentraties (150 pmol/l) van insuline glargine toonden geen detecteerbare insuline glargine in het foetale circuit. Na perfusie met zeer hoge insuline glargine concentraties van 150, 225, en 300 nmol / l, de snelheid van de overdracht bleef laag op 0,079 ± 0,01, 0,14, en 0,064 pmol – min-1 – g weefsel-1, respectievelijk.
Conclusies-Insuline glargine, wanneer gebruikt bij therapeutische concentraties, zal waarschijnlijk de placenta niet passeren.

Inleiding

Er zijn momenteel verschillende nieuwe langwerkende insuline-analogen, zoals glargine en detemir, beschikbaar voor de behandeling van diabetes. Deze langwerkende insulines hebben het voordeel van een zeer lange eliminatiehalfwaardetijd (24 uur), waardoor een piek in de insulineconcentratie wordt vermeden. Het ontbreken van een piek bij het gebruik van deze insulineanalogen heeft geleid tot een lagere incidentie van symptomatische, algehele en nachtelijke hypoglykemie bij patiënten met type 1-diabetes. Bovendien worden deze insulineanalogen steeds vaker gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes, bij wie zij zorgen voor een betere glykemische controle en minder hypoglykemie. Door het toenemende gebruik van deze insulines is het mogelijk dat meer vrouwen met diabetes zwanger worden terwijl zij deze insulines gebruiken of dat zij deze insulines gebruiken terwijl zij een zwangerschap plannen. Dergelijke insulines kunnen bijzonder nuttig zijn tijdens de zwangerschap omdat een strikte controle van de glycemie tijdens de zwangerschap het risico op complicaties bij moeder en foetus verkleint en de ernst ervan vermindert. Studies hebben echter aangetoond dat ernstige hypoglykemie vaak een gevolg is van pogingen om tijdens de zwangerschap een strikte glykemiecontrole te bereiken. Het gebruik van deze insuline-analoga zou patiënten helpen een uitstekende glycemische controle te bereiken zonder het risico van hypoglykemie bij de moeder.

Insuline glargine (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) is een langwerkend insuline-analogon dat verschilt van gewone humane insuline door de toevoeging van twee moleculen arginine aan de COOH terminus van de β-keten en de vervanging van asparaginezuur door glycine op positie A21. Deze moleculaire veranderingen zorgen ervoor dat het geneesmiddel neerslaat bij subcutane injectie, waardoor de stabiliteit en de werkingsduur toenemen.

Aangenomen wordt dat insuline de placentabarrière niet passeert vanwege zijn grote moleculaire omvang. Er is echter aangetoond dat insuline van rund- en varkensvlees de placenta passeert via de vorming van insuline-antilichaamcomplexen, wat leidt tot foetale macrosomie ondanks uitstekende glycemische controle. Hoewel insuline voornamelijk via receptorgemedieerde endocytose in cellulaire compartimenten wordt opgenomen, zijn er andere mechanismen die de overdracht over biologische membranen mogelijk maken, zoals pinocytose en de betrokkenheid van membraantransporteurs. De mogelijke gevolgen van transplacentale overdracht van insuline-analoga, zoals insuline glargine, zijn onder meer teratogeniteit, immunogeniteit en mitogeniteit. Er is met name aangetoond dat structurele modificaties van insuline een veranderde affiniteit voor de insuline- en IGF-1-receptor veroorzaken. Hoewel het bewijsmateriaal tot op heden tegenstrijdig is, heeft één studie aangetoond dat glargine een zes- tot achtvoudig verhoogde affiniteit heeft voor de IGF-1-receptor in de osteosarcoomcellijn Saos/B10. Er bestaat bezorgdheid dat dergelijke groeibevorderende eigenschappen kunnen leiden tot een verhoogde groei van de foetus en andere mitogene effecten indien insuline de placenta zou passeren. Het is algemeen bekend dat een uitstekende glucosecontrole tijdens de zwangerschap, waarbij hypoglykemie bij de moeder tot een minimum wordt beperkt, essentieel is voor een veilige en effectieve behandeling van vrouwen met diabetes tijdens de zwangerschap. Bijgevolg is er behoefte om de kwesties van blootstelling en veiligheid van de foetus te behandelen bij de introductie van nieuwe en potentieel voordelige insulineanalogen, zoals insuline glargine, voor gebruik tijdens de zwangerschap. Hoewel er enkele case reports en case series zijn die patiënten beschrijven die een zwangerschap hebben doorgemaakt met glargine, zijn er tot op heden geen studies die hebben gekeken naar de placentale farmacokinetiek van glargine. Het doel van de huidige studie was om te onderzoeken of insuline glargine de placenta passeert in de foetale circulatie met behulp van de ex vivo techniek van menselijke placenta lobule perfusie.