14.18.6.5.2 Lymfomen

Muisstammen verschillen in hun gevoeligheid voor zowel spontaan optredende als door carcinogenen veroorzaakte lymfomen en leukemieën. Zo hebben AKR/J-, C58/J- en HRS/J-muizen een hoge incidentie van spontaan optredende thymische lymfomen. AKR/J-, HRS/J- en DBA/2-muizen hebben een hoge incidentie van thymische lymfomen geïnduceerd door N-methyl-N-nitrosourea (MNU) (Richie et al. 1996), terwijl de meeste andere onderzochte stammen resistent zijn tegen door MNU geïnduceerde tumoren. De waarneming dat C58/J muizen een hoge incidentie van spontane lymfomen en een lage incidentie van MNU-geïnduceerde tumoren hebben, terwijl DBA/2 muizen een lage incidentie van spontane lymfomen en een hoge incidentie van MNU-geïnduceerde lymfomen hebben, geeft aan dat ten minste sommige genen die de gevoeligheid voor spontane lymfomagenese wijzigen, verschillen van de genen die de gevoeligheid voor carcinogeen-geïnduceerde lymfomen wijzigen.

Muisstammen met een hoge incidentie van spontane lymfomen hebben specifieke endogene (kiembaan) ecotrope en niet-cotrope murine leukemie virus (MuLV) provirale sequenties geërfd, evenals specifieke allelen van zeer penetrante genen (zoals Rmcf, Fv1) die betrokken zijn bij MuLV-infectie en provirale integratie in het genoom. Studies wijzen uit dat genen met lage penetrantie ook de vatbaarheid voor spontane lymfomagenese beïnvloeden (tabel 2) (Chen en Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Deze loci beïnvloeden de incidentie van tumoren, de gemiddelde leeftijd waarop de tumor ontstaat en het type lymfoom (T- of B-cel). Interessant is dat Foxn1nu in verband is gebracht met latentie van thymische lymfomen, waarbij AKR/Ms.nu/+ muizen sneller tumoren ontwikkelen dan AKR/Ms wild-type muizen (Shisa et al. 1986).

Verschillende groepen hebben genetische loci in kaart gebracht die de gevoeligheid voor door chemische en bestraling veroorzaakte lymfomen wijzigen. Zoals hierboven vermeld, hebben AKR/J- en DBA/2-muizen een hoge incidentie van MNU-geïnduceerde tumoren, terwijl de meeste andere stammen resistent zijn (Richie et al. 1996). Studies hebben aangetoond dat endogene MuLV’s die geassocieerd worden met spontane lymfomagenese geen rol spelen in MNU-geïnduceerde T-celtumoren bij AKR-muizen (Richie et al. 1991). Studies van genetische kruisingen van gevoelige AKR met resistente C57L muizen resulteerden in het in kaart brengen van twee loci, Tlag1 en Tlag2, die de gevoeligheid voor MNU inductie van thymfeklierlymfomen wijzigen (Angel en Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 is gemapt op de centrale regio van chr 7 en overerving van het C57L allel resulteerde in verminderde gevoeligheid voor MNU. Tlag2 bevindt zich in de centrale regio van chr 4 en overerving van het C57L allel resulteert in verhoogde gevoeligheid voor MNU. Deze twee loci lijken samen te werken bij het bepalen van de gevoeligheid voor MNU (Angel and Richie 2002). Zoals hieronder beschreven, brachten Kominami en medewerkers een locus in kaart die de gevoeligheid voor MNU wijzigt in kruisingen van BALB/c met MSM muizen op dezelfde chromosomale regio als Tlag2 en de auteurs identificeerden een kandidaat-gen voor deze locus.

Wielowieyski et al. (1999) brachten een bijkomende MNU-gevoeligheidslocus, Tli1, in kaart met behulp van een kruising van AKR met resistente BALB/c muizen. De plaats van de locus op de kaart werd verkleind tot een gebied van ongeveer 10 cM op chr 1 met behulp van een BALB.Tli1akr congenic stam. Overerving van het AKR allel resulteerde in verhoogde gevoeligheid voor MNU inductie van T-cel tumoren. De auteurs merkten op dat Tlag1 niet segregeerde in deze F2 populatie (Wielowieyski et al. 1999).

Loci die de gevoeligheid voor lymfomen, geïnduceerd door andere nitrosoureum verbindingen, wijzigen zijn geïdentificeerd. Twee loci die de gevoeligheid voor door ENU geïnduceerde lymfomen wijzigen, Elyms1 en Elyms2 (tabel 2), werden in kaart gebracht met behulp van een genoomwijde linkage disequilibrium-analyse van 20 ingeteelde muizenstammen (Fenske et al. 2006). Bovendien werden twee loci die de gevoeligheid voor de inductie van T-celtumoren door N-propyl-N-nitrosourea (PNU) wijzigen, geïdentificeerd bij de rat met behulp van kruisingen van gevoelige F344- en resistente Long-Evans (LE) ratten (Shisa en Hiai 1985). Tls1 werd distaal van het gen voor de albino vachtkleur (Tyr) op rattenchr 1 gekarteerd, dat homoloog is met het gebied van muizenchr 7 waar Tlag1 werd gekarteerd (Angel et al. 1993). Hoewel de genen die aan de basis liggen van deze loci niet zijn geïdentificeerd, is het mogelijk dat hetzelfde gen de gevoeligheid voor MNU-geïnduceerde lymfomen bij de muis en PNU-geïnduceerde lymfomen bij de rat wijzigt. Hoewel een kaartlocatie niet werd bepaald, werd een tweede locus, Tls2, die de latentie van thymische lymfomen beïnvloedt, voorspeld (Shisa en Hiai 1985). Bijkomende PNU-gevoeligheidsloci werden in kaart gebracht in LEXF RI-stammen ontwikkeld uit LE- en F344-rattenstammen (Lu et al. 1999).

Gefractioneerde doses x-bestraling (FXI) kunnen leukemie veroorzaken bij vatbare muizenstammen. Meruele en collega’s hebben vroege studies verricht naar de genetica van vatbaarheid voor FXI-geïnduceerde lymfomen. Drie loci, Ril1, Ril2, en Ril3 werden aanvankelijk in kaart gebracht op respectievelijk chrs 2, 1, en 4, met gebruikmaking van (A/J ×C57BL/10)F2 muizen (Meruelo et al. 1981). De chromosomale toewijzing van deze drie loci is onduidelijk. In een later rapport hebben Meruelo et al. (1983) de chromosomale toewijzingen van Ril2 en Ril3 omgedraaid. Bovendien bracht analyse van FXI inductie van thymische lymfomen in BXD RI stammen Ril1 in verband met de minor histocompatability locus, H30 (Meruelo et al. 1983) en deze linkage werd bevestigd in C57BL/6 muizen congenic voor het BALB/c allel van H30 (Meruelo et al. 1983). H30, evenals verscheidene andere merkers die in de oorspronkelijke kartering van Ril1 werden gebruikt, zijn nu in kaart gebracht op chr 15 in plaats van op chr 2, wat suggereert dat Ril1 ook op chr 15 voorkomt. Interessant is dat C57BL/10 muizen congenisch voor de H3 tot A regio van chr 2 gevoeliger waren voor lymfoom inductie door het stralingsleukemie virus, RadLV, dan C57BL/10 wild-type muizen, terwijl de twee stammen even gevoelig waren voor FXI-geïnduceerde lymfomen (Meruelo et al. 1983). Deze gegevens wijzen erop dat verschillende genen die zich op chr 2 bevinden de gevoeligheid voor FXI- en RadLV-geïnduceerde lymfomen wijzigen.

Drie loci die de gevoeligheid voor FXI-geïnduceerde lymfomen wijzigen werden in kaart gebracht op chrs 2, 4, en 5 bij kruisingen van vatbare BALB/c met resistente MSM muizen (Saito et al. 2001). Analyse van BALB/c muizen congenic voor gebieden van chr 4 of 5 geïntrogressed van MSM bevestigde de linkage van genen die vatbaarheid voor FXI inductie van lymfomen veranderen aan D4Mit12 op chr 4 en D5Mit7 op chr 5. De loci werden respectievelijk aangeduid als Thyls en Thyls2 (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Bovendien toonden Kominami en medewerkers aan dat de gevoeligheid voor MNU-geïnduceerde lymfomen zich ook aftekent op de Thyls locus, waarbij het BALB/c allel de gevoeligheid verleent (Sato et al. 2003). Zoals hierboven vermeld, werd aangetoond dat Tlag2, dat de gevoeligheid voor MNU-inductie van lymfomen in kruisingen van AKR met C57L-muizen wijzigt, zich op dezelfde regio van chr 4 afbeeldt als Thyls. Deze waarnemingen suggereren dat hetzelfde gen de vatbaarheid voor zowel MNU- als FXI-geïnduceerde lymfomen kan wijzigen. Recente studies hebben de metaal-responsieve transcriptie factor, Mtf1, geïdentificeerd als een goede kandidaat voor het gen dat ten grondslag ligt aan de effecten van Tlag2 en Thyls op de gevoeligheid voor MNU en FXI inductie van lymfomen (Tamura et al. 2005). Een aminozuurvariant die de metaalrespons beïnvloedt werd geïdentificeerd in het Mtf1-gen en metaalresponsiviteit correleert met MNU-gevoeligheid in AKR-, MSM-, C57L- en BALB/c-muizen.

Extra modificatoren van gevoeligheid voor FXI-geïnduceerde lymfomen zijn in kaart gebracht in andere genetische studies. Deze omvatten Lyr, Ritls, en Tlyr1 (tabel 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Bovendien zijn zeven loci (Ramls1, Ramls2, en Raml1-5) die de door bestraling veroorzaakte gevoeligheid voor acute myeloïde leukemie wijzigen, in kaart gebracht (tabel 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).