In dit rapport hebben we een beschrijvende benadering toegepast en ons gericht op remissiepercentages en de stabiliteit daarvan voor een serie depressieve proefpersonen gedurende een periode van 3 jaar.

Cumulatieve remissiepercentages

Zo bezien ziet de uitkomst er veelbelovend uit: 67 % van de LOCF-steekproef en de meeste patiënten van de OC-steekproef (88 %) herstelden op een bepaald tijdstip gedurende drie jaar (cumulatief remissiepercentage). Deze cumulatieve percentages zijn vergelijkbaar met die van andere naturalistische follow-ups op lange termijn. Holma vond 88,5 % na 5 jaar, O’Leary 88 % na 3 jaar en Ramana 80 % na 2 jaar. Ook in de baanbrekende studie van Keller over het naturalistische 5-jaarsverloop van 431 personen met een ernstige depressie werden cumulatieve herstelpercentages (gedefinieerd als 8 achtereenvolgende weken zonder of met minimale symptomen) gevonden van 70% na 1 jaar, 81% binnen 2 jaar, 87% binnen 4 jaar en 88% binnen 5 jaar.

Absolute respons- en remissiepercentages

In tegenstelling tot cumulatieve percentages zijn absolute remissiepercentages op een bepaald follow-up tijdstip meestal aanzienlijk lager. Wat de remissiepercentages na één, twee en drie jaar betreft, bleek uit de LOCF-analyse dat in de huidige studie respectievelijk 55 %, 56 % en 58 % van de gevallen remissie vertoonde. Wat de geobserveerde gevallen na één, twee en drie jaar betreft, voldeed bijna 62 % na één, (59 %) na twee en (69 %) na drie jaar aan de criteria voor remissie (OC).

De naturalistische Vantaa-steekproef bestond uit 163 poliklinische patiënten (OC-steekproef) en paste DSM-IV-criteria toe over een aaneengesloten periode van twee maanden . Na vijf jaar was 50% van de geobserveerde gevallen in volledige remissie in deze follow-up studie.

De MADRS remissie percentages van geobserveerde gevallen (MADRS < 9) van de naturalistische SLICE studie op een primaire zorg populatie (n = 1031) na 1 jaar (70,7%) en 2 jaar (75,3%) waren hoger dan in het huidige rapport . Maar er moet rekening mee worden gehouden dat een eerstelijns poliklinische steekproef gewoonlijk minder ernstige en minder refractaire patiënten omvat in vergelijking met een tertiaire zorg populatie in het ziekenhuis zoals in het onderhavige rapport.

De PROSPECT studie rapporteerde HAMD-17 remissie percentages van de geobserveerde gevallen van een interventiegroep die algoritme-gebaseerde interventies ontving van 40.1 % na één jaar en van 49,7 % na twee jaar, hoewel de gemiddelde HAMD-ernst (18,1 vs. 24), slechts in een matig bereik lag.

Al met al liggen de percentages van het huidige rapport dus in een vergelijkbaar bereik als andere naturalistische gegevens met een neiging naar het bovenste bereik, ondanks de tertiaire verwijzingsinfrastructuur. Een belangrijke beperking in dat verband is het hoge uitvalpercentage van 82 %, dat leidt tot een selectie van patiënten met gunstige resultaten (zie ook beperkingen).

Hoewel patiënten uit de “echte wereld” en patiënten die zijn opgenomen in gerandomiseerde gecontroleerde trials niet gemakkelijk vergelijkbaar zijn, kan een blik op de langetermijngegevens van een recente gerandomiseerde gecontroleerde trial toch informatief zijn. In de Co-Med proef bijvoorbeeld was het remissiepercentage na 7 maanden lager met 48 % (LOCF). Maar hier was de observatieperiode korter en het remissiecriterium strikter (patiënten moesten bij 2 opeenvolgende bezoeken in remissie zijn). Een ander voorbeeld is de PREVENT trial, waar de remissiepercentages van deze dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde langetermijnstudie waarin fluoxetine werd vergeleken met venlafaxine (N = 268) hoger waren in het eerste jaar (67-68 %) en (71-77 %) in het tweede jaar (OC).

Stabiliteit van remissie en ziekteverloop

De stabiliteit van remissie voor LOCF en OC analyse wordt geïllustreerd in stroomdiagrammen (zie Figs. 2 en 3). Vanwege het hoge uitvalpercentage lijkt de OC-analyse in dat opzicht het meest betrouwbaar (zie beperkingen).

Het sterk fluctuerende beloop van de majeure depressieve stoornis komt tot uiting in 52 % van de patiënten (OC) die gedurende de drie jaar een fluctuatie vertonen van remissie naar non-remissie en vice versa. Dit resultaat is in overeenstemming met de eerder gepubliceerde overeenkomstige terugvalpercentages die bij elke follow-up retrospectief werden beoordeeld. Van de 458 patiënten hadden er 155 (33,6 %) ten minste één ernstige terugval gedurende de driejarige follow-up periode. Het hoogste percentage werd aangetroffen in de eerste maand en het eerste jaar (25,3%) na ontslag uit de klinische behandeling en daalde tot 16,1% twee jaar later.

Een fijnkorreliger beeld kan worden verkregen door alleen te kijken naar de overschakelingspercentages van remissie naar niet-remissie. Deze percentages variëren van 11 % tot 25 %, waarbij 45 % op enig moment in de drie jaar remissie verliest. Slechts 36 % van alle patiënten (en 55 % van de aanvankelijk in remissie gebleven patiënten) bleef gedurende de gehele periode in remissie (OC). De recente naturalistische PREDICT-NL studie volgde 174 ambulante patiënten uit de eerstelijnsgezondheidszorg met een depressieve stoornis (van de 1338 aanwezigen) gedurende een periode van drie jaar. In overeenstemming met onze resultaten vonden de auteurs een percentage van 40 % met een fluctuerend beloop en een percentage van 43 % dat van bij het begin in remissie bleef. De goedaardige percentages kunnen opnieuw goed worden verklaard door de mildere en minder complexe gevallen van een poliklinische patiëntenpopulatie in de eerstelijnszorg. Toch had 17 % van de patiënten in de PREDICT-NL studie een chronisch beloop en bleef gedurende de gehele 3 jaar in een episode. In dit verslag bleef 12% van alle ontslagen patiënten in non-remissie vanaf het ontslag tot 3 jaar en had dus een chronisch beloop (OC, tabel 3). Dit niveau van chroniciteit is ook in overeenstemming met eerdere rapporten. Keller meldde dat 12 % van de patiënten van de CDS-studie na 5 jaar nog niet hersteld waren. Evenzo meldde Jules Angst in zijn 21 jaar durende follow-up van 406 aanvankelijk in het ziekenhuis opgenomen patiënten dat 13 % van alle patiënten een chronisch beloop ontwikkelde. Spijker vond een iets hoger percentage van 20 % van de patiënten met MDD die niet volledig hersteld waren na een periode van twee jaar in de NEMESIS studie.

Behandeling

Na drie jaar kreeg 70.4 % van de groep die de studie had voltooid ten minste één antidepressivum. Een recente systematische review, die 14 grote observationele naturalistische/epidemiologische onderzoeken omvatte, rapporteerde therapietrouwpercentages variërend van 30-97 % (mediaan 67 %). Het relatief hoge percentage psychotherapie en het hoge percentage patiënten dat specifieke geestelijke gezondheidszorg volgde (84% in het eerste jaar, 81% in het tweede jaar en 78% in het derde jaar), in combinatie met een grotere kans dat therapietrouwe patiënten in de complete steekproef bleven, kan hebben geleid tot hoge therapietrouwpercentages in de complete steekproef. Bovendien mag niet uit het oog worden verloren dat het Duitse gezondheidszorgsysteem voorziet in een zorgverzekering voor alle leden van de gemeenschap, waardoor een vrije artsenkeuze mogelijk is. Daarom kunnen de bemoedigende therapietrouwpercentages gedeeltelijk worden teruggevoerd op de gespecialiseerde geestelijke gezondheidszorg die door het Duitse verzekeringsbeleid wordt bevorderd.

Limitaties

De belangrijkste beperking betreft het hoge uitvalpercentage. Het uitvalpercentage in langetermijnstudies met een vergelijkbare duur varieert van 18 % tot 72 %. Het Texas algoritme project toonde een vergelijkbaar uitvalpercentage na één jaar van 47 % . Het uitvalpercentage na drie jaar van de huidige studie van ongeveer 82% van de patiënten die aan de follow-up deelnamen, lijkt dus binnen een hoog bereik te liggen.

Een van de redenen voor het hoge uitvalpercentage in de onderhavige studie kan te wijten zijn aan de manier waarop volgens het studieprotocol contact moest worden opgenomen met de deelnemers tijdens de follow-up. Deelnemers mochten alleen via brieven worden benaderd en niet via telefoon of e-mail. In de loop van de drie jaar zijn dus twintig mailinggolven uitgevoerd. Bovendien waren voor de jaarlijkse bezoeken geen telefonische interviews gepland, maar moesten in plaats daarvan face-to-face interviews worden afgenomen. Hoewel deze interviews enerzijds tot een hogere kwaliteit van de gegevens kunnen leiden, kunnen zij anderzijds ook een hoger uitvalpercentage tot gevolg hebben. Voor toekomstige studies verdienen contact via e-mail en vooral telefoongesprekken, waarvan is aangetoond dat ze de retentietijd in trials verhogen, duidelijk de voorkeur.

Uit de analyse van de uitval bleek dat patiënten die tot drie jaar in de follow-up bleven, variabelen vertoonden die geassocieerd zijn met een beter resultaat op lange termijn (vrouwelijk geslacht, minder comocrbide persoonlijkheidsstoornissen, vaker samenwonend met partner, minder vaak ontslagen tegen medisch advies in, langere opnameduur, lagere Hamilton baseline score, (tabel 1)).

Deze variabelen komen grotendeels overeen met de variabelen die geassocieerd zijn met een lager uitval in de STAR*D Studie en het Texas algoritme project . Patiënten van de uitvalsteekproef vertoonden significant lagere remissiepercentages in stap één en twee van STAR*D . De uitkomsten van de OC-steekproef van het onderhavige rapport zijn dus zo mogelijk optimistisch en het lijkt waarschijnlijk dat we de positieve uitkomsten hebben overschat.

Niettemin is deze steekproef van 3-jarige langetermijngegevens van aanvankelijk in het ziekenhuis opgenomen, naturalistisch behandelde en uitgebreid herbeoordeelde patiënten met een ernstige depressie nog steeds een van de grootste Europese follow-ups.

Omdat er ruime inclusie- en slechts weinig exclusiecriteria waren, werden patiënten die in de meeste gerandomiseerde gecontroleerde trials zouden zijn uitgesloten, in onze studie opgenomen. Dit is tegelijkertijd een beperking en een sterk punt. De resultaten van deze studie zijn meer generaliseerbaar naar de klinische praktijk en hebben een hoge externe validiteit voor volwassen patiënten met een depressieve stoornis. Anderzijds is de interne validiteit beperkt door het ontbreken van een controlegroep. Conclusies over behandeleffecten zijn daarom zeer beperkt. Bovendien zijn deze resultaten mogelijk niet gemakkelijk te genereren voor ambulante populaties of oudere patiënten.

We hebben ons ook strikt gericht op remissie op bepaalde momenten in de tijd zonder drempels voor de duur te hanteren. Verscheidene auteurs stelden voor dat een patiënt ten minste 8 opeenvolgende weken in remissie moet blijven voordat hij als hersteld kan worden beschouwd. Bovendien, aangezien er geen beloopinterview werd uitgevoerd, kunnen wij niet uitsluiten dat een patiënt die bij alle drie de bezoeken in remissie is, tussen de bezoeken episoden of meer ziekteactiviteit kan hebben doorgemaakt. Onze remissiepercentages zijn dus, als dat al mogelijk is, optimistisch. Moderne uitkomstmaten zoals ecologische momentane evaluatietechnieken (EMA) zouden veelbelovende instrumenten kunnen zijn die dergelijke traditionele uitkomstmaten kunnen aanvullen.

Dus samenvattend zijn de resultaten van de 3-jaarlijkse completer sample, zelfs indien positief vertekend, nogal teleurstellend met 12 % die een chronisch beloop vertoont, 52 % een sterk fluctuerend beloop en slechts 36 % procent een stabiele remissie en vragen zij om toekomstige strategieën ter verbetering van het resultaat op lange termijn.

Een opmerking over ontbrekende gegevens in langetermijnonderzoeken – Last observation carried forward (LOCF) en waargenomen gevallen (OC)

Valide analyses van longitudinale gegevens zijn complex en moeilijk, vooral als gegevens ontbreken om redenen die verband houden met de uitkomst. Wij hebben twee traditionele methoden gebruikt om dit probleem aan te pakken: 1) de LOCF-methode die gegevens toerekent door de laatste waarneming naar voren te schuiven en 2) de completer- of waargenomen-gevalanalyse door alleen die patiënten op te nemen die bij elk bezoek en bij het eindpunt een waarneming hadden. Vaak wordt aangevoerd dat de bias in LOCF leidt tot een “conservatieve” (te lage) schatting van de behandelingseffecten. Anderzijds wordt aangenomen dat de completer-analyse of de observed case-analyse tot een overschatting van de behandelingseffecten leidt. Daarom kan een gecombineerde aanpak helpen om een realistisch beeld te krijgen van de uitkomstpercentages.

In de huidige studie schatte LOCF inderdaad de absolute remissiepercentages op de vooraf bepaalde tijdstippen conservatiever in, maar overschatte de stabiliteit op de lange termijn als gevolg van het hoge percentage patiënten dat voor follow-up verloren ging. Zo waren er meer stabiele remitters in de LOCF-analyse dan bij de OC-methode (43 %, LOCF vs 36 % OC). De geobserveerde gevalsanalyse daarentegen gaf minder conservatieve absolute uitkomsten te zien (bijvoorbeeld hogere remissiepercentages na 1, 2 en 3 jaar), maar maakt een realistischer kijk op de ontwikkeling over de lange termijn mogelijk.

De laatste jaren komen moderne imputatiemethoden zoals gemengde modellen voor herhaalde metingen steeds meer voor en worden vaak aanbevolen als de te prefereren methode. Anderzijds is benadrukt dat zij niet de oplossing zijn voor alle problemen in verband met ontbrekende gegevens.