KentuckyEdit
U.S. Route 42 begint in Louisville, Kentucky, en loopt noordoostwaarts door Prospect op de grens van Oldham County en Jefferson County. Vanaf hier is US 42 een tweebaansweg die door de heuvels van Noord-Kentucky loopt, parallel aan de Interstate 71 en de Ohio River. Daarna passeert men door Goshen en de North Oldham High School, die aan de noordkant ligt. US 42 gaat verder door Oldham County naar Trimble County. In Bedford kruist de US 42 de US 421 en loopt gelijktijdig door het centrum. De route loopt nog steeds in noordoostelijke richting en kruist Carroll County voordat men de rivier de Kentucky oversteekt en Carrollton binnenkomt. US 42 volgt de zuidoever van de Ohio River in noordoostelijke richting en passeert Markland Lock and Dam en KY 1039 Markland Dam Bridge, die een verbinding vormt tussen Kentucky Speedway en Indiana. De US 42 loopt oostwaarts langs de Ohio River en passeert Warsaw, Gallatin County, over een afstand van ongeveer 8 kilometer, voordat de kruising met de US 127 een verlengde samenvoeging begint. US 127 loopt zuidwaarts naar Glencoe, Owenton, en uiteindelijk Frankfort.
Vanaf het kruispunt met US 127 draait US 42 weg van de oever van de Ohio River. US 42 komt ongeveer 2,25 mijl (3,62 km) Boone County binnen voordat ze het westelijke eindpunt van Kentucky Route 14 (KY 14) kruist. Verder noordwaarts kruist de US 42-127 na ongeveer 6 mijl (9,7 km) de Beaver Road KY 338, waardoor een verkeerde rijrichting ontstaat tussen de US 127 en de KY 338: als men noordwaarts gaat, rijdt men oostwaarts op de US 42, noordwaarts op de US 127, en zuidwaarts op de Kentucky 338. Dit gaat nog geen kilometer door totdat men Richwood Pike kruist, waar KY 338 afsplitst en verder naar het zuiden gaat.
Naderend over een afstand van enkele kilometers kruist de US 42-127 de KY 536 (Mount Zion Road). Vóór KY 536 staat Ryle High School aan de westkant van de weg. Even ten zuiden van Ryle verandert US 42 van een tweestrooks landweg in een vijfstrooks weg. US 42 passeert door Union voordat het met US 127 naar het noordoosten verder gaat. Na een paar kilometer kruist men de Interstate 71/Interstate 75. Bij het binnenrijden van Florence kruist US 42 de KY 842 en KY 237. Binnen Florence gaat US 25 Dixie Highway over in een samenloop met US 42-127, die de naam Dixie Highway krijgt. Na een korte doorsteek in Elsmere komt de route in Erlanger. US 42 wordt in Erlanger vrijwel geheel een commerciële weg. Voor het verlaten van Erlanger wordt US 42 smaller en drukker nadat het KY 236 kruist.
US 42 is voornamelijk een handelsweg voordat het onder I-275 doorgaat en verandert daarna weer in een bijna zuivere woonweg, op een paar uitzonderingen na als men noordwaarts gaat. De route kruist met KY 1303 (Turkeyfoot Road) het noordelijke eindpunt. Het centrum van Crestview Hills ligt net ten zuiden van I-275 aan de oostkant van de weg, tussen Dixie Highway en Turkeyfoot Road. Dixie Heights High School ligt minder dan een kilometer verderop aan de westkant van de weg. Twee kruispunten later gaat US 42 over ongeveer 150 meter over in KY 371. Nadat men opnieuw de I-71/I-75 kruist loopt de weg in noordoostelijke richting, nauw parallel aan de I-71/I-75. Naar het noorden toe begint US 42 grotendeels als een woonweg, maar verandert steeds meer in een commerciële weg.
Als de weg vanuit de voorsteden naar Covington afglijdt verandert de naam van de snelweg van Dixie Highway in Pike Street voordat men weer I-71/I-75 kruist. US 25-42-127 slaat linksaf Main St op richting het noorden en kruist KY 8. US 42 gaat vanuit Covington Ohio binnen over de Clay Wade Bailey Bridge, samen met US 25 en US 127.
OhioEdit
US 42 gaat vanuit Covington Ohio binnen over de Clay Wade Bailey Bridge, samen met US 127, naar Cincinnati, Hamilton County. In Ohio is de route geclassificeerd als 59,3% landelijk en 40,7% stedelijk, met slechts 1,1 mijl (1,8 km) gecodeerd als freeway (terwijl de route gelijk loopt met US 23 in Delaware) op een totaal van 241,8 mijl (389,1 km). Terwijl de US 42 vanuit Cincinnati naar het noordoosten loopt, parallelleert de weg tussen I-71 en I-75 en kruist I-275 voor het verlaten van Hamilton County. US 42 loopt verder door Butler, Warren, Greene, Clark, Madison, Union, Delaware, Morrow, Richland, Ashland, Wayne en Medina county’s voordat het zijn eindpunt bereikt in Cleveland, Cuyahoga County. De route komt nauwelijks Butler en Wayne counties binnen met ongeveer 3 mijl (4,8 km) in elk.
Het deel van US 42 in Warren County tussen Lebanon en Waynesville is aangeduid als “Sergeant Brian Dulle Memorial Highway”, ter ere van een Warren County Sheriff’s deputy die op 10 mei 2011 langs US 42 werd aangereden en gedood door een gestolen auto, terwijl hij stopstokken aan het uitzetten was om de bestuurder te pakken.
Het kruispunt met Spring Valley-Paintersville Road in Spring Valley Township, Greene County in de buurt van het dorp Spring Valley is de plaats geweest van talrijke fail-to-yield-ongevallen, waaronder een dubbel dodelijk ongeval in 2017. In oktober 2018 kondigde het Ohio Department of Transportation aan dat het het kruispunt zou ombouwen tot een “basic RCUT”, waarbij een middenberm zou worden toegevoegd en alle linksafslagen zouden worden vervangen door rechts-in/rechts-uit afslagen en middenberm U-turns. Het project zal naar verwachting ongeveer $ 1,2 miljoen kosten en eind 2020 beginnen.
In Xenia werd het kruispunt van US 42 (North Columbus Street) en East Church Street, waar US 42 voorheen onder een lastige hoek doorliep, op 12 juni 2020 omgebouwd tot een rotonde, tegen een kostprijs van ongeveer $ 1,1 miljoen. Na het verlaten van Xenia zijn belangrijke steden langs de route London, Delaware, Mansfield, Ashland en Medina, voordat men het grootstedelijk gebied Cleveland bereikt. In London kruist de US 42 de I-70. Behalve een korte samenloop aan beide uiteinden, zijn in Delaware de enige twee andere samenlopen met US routes. De US 42 komt Delaware vanuit het zuiden binnen en loopt in Delaware samen met de US 23 tot het knooppunt met de US 36, die hij ongeveer 0,40 kilometer naar het oosten volgt voordat hij weer naar het noorden afbuigt. De samenloop van 1,1 mijl (1,8 km) met US 23 is het enige stuk van US 42 dat in Ohio als freeway gecategoriseerd is.
Aan het begin van Cuyahoga County bij Strongsville kruist US 42 de I-80, de Ohio Turnpike, en gaat dan verder door Middleburg Heights, Parma Heights, en Parma richting Cleveland en staat plaatselijk bekend als Pearl Road. US 42 gaat verder naar het noorden en kruist de I-71 en nabijgelegen afritten naar de I-90. De route maakt deel uit van de Ohio & Erie Canalway Scenic Byway terwijl de route verder noordwaarts gaat op West 25th. Op dit punt op de route is de weg een zakendistrict omringd door variërende bedrijven en bewoners van de Ohio City buurt. Langs dit deel van de route zijn veel historische gebouwen te vinden, waaronder de West Side Market. Het laatste stuk van US 42 is een samenloop met US 6.
Het oostelijke/noordelijke eindpunt van US 42 vindt zijn eindpunt op het kruispunt van Superior Avenue en Ontario Street midden op Public Square in het centrum van Cleveland. Dit kruispunt is tevens het westelijke eindpunt van US 322 vanuit het oosten op Superior, alsmede de westelijke eindpunten van US 422, Ohio State Route 14 (SR 14), en SR 87 en het noordelijke eindpunt van SR 8 vanuit het zuiden op Ontario.