• chronische nierziekte
• urinezuur
• allopurinol
• febuxostat
• epidemiologie en uitkomsten
• risicofactoren

Hogere circulerende urinezuurspiegels zijn geassocieerd met nieuwe en progressieve CKD (1⇓-3). Als modificeerbare metaboliet is urinezuur een potentieel doelwit voor interventies om CKD te vertragen. Medicatie, dieet en andere leefstijlbenaderingen worden in de praktijk regelmatig gebruikt om het urinezuur bij patiënten met jicht te verlagen en zouden gemakkelijk naar de CKD-zorg kunnen worden vertaald. Het voordeel van het behandelen van hyperurikemie om CKD te vertragen is echter ter discussie gesteld. De meest recente Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease concludeerde dat er “onvoldoende bewijs was om het gebruik van middelen om serum urinezuurconcentraties te verlagen” te ondersteunen of te weerleggen als een strategie om CKD te vertragen (www.kdigo.org). Sindsdien is er in het veld gevraagd om meer rigoureus onderzoek om te bepalen of urinezuur een doel van de therapie moet zijn (1). Onlangs publiceerde de New England Journal of Medicine twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gericht op de verlaging van urinezuur met allopurinol om CKD te vertragen, wat helpt om deze onzekerheid op te lossen (4,5). Dit perspectief zal een kort overzicht geven van het bewijs dat urinezuur en CKD progressie met elkaar in verband brengt en zal bredere lessen voor het veld overwegen.

Uroenzuur wordt geproduceerd uit het purine nucleotide metabolisme. Mensen missen het belangrijkste katabole enzym dat urinezuur afbreekt, zodat de circulerende niveaus worden bepaald door de productie- en uitscheidingspercentages. Urinezuur wordt in hogere mate geproduceerd bij patiënten met een hoge inname van purine, alcohol en fructose. De uitscheiding is afhankelijk van de nierfunctie, waardoor er een sterke correlatie is met een dalende GFR (2). Insulineresistentie en het metabool syndroom, diuretica en volumevermindering verhogen elk de nierreabsorptie en verhogen de niveaus. Kortom, de urinezuurspiegels worden beïnvloed door diverse factoren, waaronder voeding, insulineresistentie/metabool syndroom, nierfunctie, volumestatus, medicatie en genetische variatie in niertransporterende stoffen, die elk observationele studies kunnen verstoren (1).

Basisstudies hebben potentiële routes gedefinieerd die urinezuur in verband brengen met CKD. Mechanismen zijn onder meer endotheeldisfunctie, activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, en oxidatieve stress (1). Verschillende trials met tussentijdse uitkomsten doen echter twijfel rijzen over de relevantie van deze fysiologie bij patiënten. In één onderzoek (n=149) leidde halvering van het serumurinezuur met allopurinol of probenecid niet tot verbetering van de endotheelfunctie of vermindering van de activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem na 8 weken (6,7). Verder verzwakken de associaties tussen urinezuur en de progressie van CKD in cohorten met CKD aanzienlijk wanneer wordt gecorrigeerd voor GFR (2). In cohorten zonder CKD bij aanvang bleven de associaties met nieuw ontstane CKD vaak bescheiden ondanks aanpassing voor GFR (3).

Veel observationele studies in CKD-epidemiologie evalueren multivariabel aangepaste associaties tussen biomarkers en uitkomsten en hebben geen gebruik gemaakt van meer rigoureuze causale gevolgtrekkingontwerpen die kandidaten voor klinische studies beter zouden kunnen selecteren, zoals Mendeliaanse randomisatie. Mendeliaanse randomisatiestudies kunnen bias in epidemiologische studies verminderen door als “instrumenten” te fungeren. In deze studies isoleren de onderzoekers de variatie in een eigenschap die uitsluitend door de genetica wordt geïnduceerd. Wanneer niet-verwante individuen met dezelfde voorouderlijke achtergrond worden geëvalueerd, sorteren de genen onafhankelijk en zijn zij niet gerelateerd aan omgevingsconfounders zoals dieet of lichaamssamenstelling. Er zijn verschillende grote Mendeliaanse randomisatiestudies uitgevoerd waarin urinezuur en CKD zijn geëvalueerd. In één studie bijvoorbeeld, waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van >400.000 deelnemers en 26 enkel-nucleotide varianten die van invloed zijn op de urinezuurspiegel, was er geen causaal verband tussen urinezuur en de aanwezigheid van CKD of GFR (8). Dit was ondanks het repliceren van bekende causale associaties met jicht.

De meest definitieve resultaten die de praktijk sturen, worden verkregen uit klinische studies. In 2010 onderzochten Goicoechea et al. (9) de rol van allopurinol bij het voorkomen van CKD, cardiovasculaire en mortaliteitsgebeurtenissen, en het vertragen van progressie over een mediaan van 2 jaar bij 113 deelnemers. Zij toonden een vermindering van het aantal voorvallen aan, maar de uiterst kleine steekproefgrootte en het lage aantal voorvallen vereisten bevestiging in grotere studies met meerdere locaties. Meer recentelijk publiceerde het New England Journal of Medicine de resultaten van twee grotere, gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken naar het effect van urinezuurverlaging met allopurinol op de progressie van CKD. In de Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Trial (n=530) werd allopurinol getest bij patiënten met type 1 diabetes en relatief vroege, maar hoog-risico, nierziekte (gemiddelde GFR van ongeveer 70 ml/min per 1,73 m2) (4). De Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) includeerde deelnemers met diabetische en niet-diabetische CKD maar lagere baseline GFR (gemiddelde van ongeveer 30 ml/min per 1,73 m2) (5). Beide onderzoeken werden uitgevoerd op meerdere locaties en er werd deelgenomen aan hoogrisicopopulaties met ofwel albuminurie ofwel aanwijzingen voor een snelle achteruitgang van de nierfunctie (>3 ml/min per 1,73 m2 per jaar achteruitgang vóór de inschrijving). In beide onderzoeken was de afname van de GFR betekenisvol tijdens het onderzoek (respectievelijk ongeveer -2,5 en -3,3 ml/min per 1,73 m2 per jaar). Dit is belangrijk omdat het suggereert dat de bestudeerde patiënten diegenen waren bij wie het vertragen van de CKD-progressie met geneesmiddelen sterk gerechtvaardigd was. Beide onderzoeken toonden ook overtuigend bewijs aan dat het geneesmiddel de therapeutische doelroute beïnvloedde, waarbij in beide onderzoeken een sterke en aanhoudende verlaging van het urinezuur in de behandelingsarm werd bereikt in vergelijking met de controlegroep (2-3 mg/dl). Deelnemers aan CKD-FIX hadden bij aanvang gemiddeld een hoger urinezuurgehalte (gemiddeld 8,2 mg/dl) vergeleken met PERL (gemiddeld 6,1 mg/dl). Ondanks het bestuderen van de juiste populaties met een geneesmiddel dat het doel op zinvolle wijze beïnvloedde, lieten beide proeven overtuigend negatieve resultaten zien, met vrijwel geen verschil in het verlies van GFR gedurende de follow-up bij allopurinol versus controle in beide proeven. Hoewel beide proeven nog relatief klein waren, was het geschatte verschil in GFR tussen de groepen zo klein dat het zeer onwaarschijnlijk zou zijn dat proeven die twee tot drie keer zo groot waren, de resultaten teniet zouden doen.

Zowel PERL als CKD-FIX onderzochten allopurinol. In een recent klinisch onderzoek met 443 patiënten met CKD stadium G3, de Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stadium 3 (FEATHER), werd febuxostat gebruikt om het urinezuur te verlagen in vergelijking met placebo. FEATHER liet ook geen verbetering van de GFR zien. FEATHER was beperkt omdat de onderzoekers niet selecteerden op een hoog progressierisico en daarom was de achteruitgang van de nierfunctie tijdens de studie in beide groepen zeer bescheiden. Daarom is het moeilijker om alleen op basis van deze studie een effect van febuxostat in een populatie met een hoger risico uit te sluiten (10). Geïnterpreteerd samen met PERL en CKD-FIX, stapelt het bewijs zich op dat farmacologisch beheer van urinezuurspiegels niet geïndiceerd is voor het vertragen van CKD.

Hoe moet de niergemeenschap reageren op deze resultaten? Nieuwe onderzoeken naar verlaging van de urinezuurspiegel geven een duidelijk antwoord op deze therapieën die van invloed zullen zijn op aanbevelingen voor de praktijk. Niet alleen hebben de studies geen voordeel aangetoond, maar zij hadden ook voldoende power en schreven in op populaties met een hoog risico, waardoor belangrijke effecten konden worden uitgesloten en de vraag over de rol van deze therapieën bij secundaire preventie in CKD grotendeels kon worden beantwoord. Deze resultaten werpen echter ook een verontrustende vraag op. De epidemiologie van CKD zit vol met voorbeelden van biochemische metingen, zoals urinezuur, die zowel door CKD worden beïnvloed als veronderstelde oorzaken van CKD-progressie zijn. Omdat veel van deze factoren tot op zekere hoogte blijven bestaan na correctie voor de GFR, worden zij vaak betrokken bij een zichzelf in stand houdende cyclus van achteruitgang van de nierfunctie. Veronderstelde associaties, zoals deze met urinezuur, zouden ons bezorgd moeten maken dat veel van deze geïdentificeerde factoren slechts bijproducten, en geen oorzaken, van CKD zouden kunnen zijn. Uitsluitend vertrouwen op trials om deze vragen op te lossen is duur, omslachtig en traag. Er is dringend behoefte aan analytische innovatie in onze benadering van het ontdekken van risicofactoren bij CKD, met inbegrip van een betere “controle” voor verstoring door nierfunctie. Een snellere integratie van causale gevolgtrekkingen en proof-of-concept proeven in de ontdekkingspijplijn zal ook onze doorlichting van mogelijke doelwitten verbeteren.

Een andere overweging is dat urinezuur een marker, of correlaat, kan zijn van een belangrijke klinische oorzaak van de progressie van CKD. Het is vaak gemakkelijker om conclusies te trekken over gemakkelijk te meten biomarkers in plaats van over meer latente klinische fenotypen die in de geneeskunde steeds meer worden onderkend. In dit voorbeeld zijn het metabool syndroom en insulineresistentie, dieet en lichaamssamenstelling allemaal sterke correlaten van urinezuur die markers kunnen zijn van een ongunstig metabool milieu dat zowel belangrijker als ongrijpbaarder is dan urinezuur alleen. In veel specialismen binnen de epidemiologie worden deze correlatiepatronen expliciet geïnterpreteerd. Wanneer bijvoorbeeld in de genetische epidemiologie een enkele nucleotide variant wordt ontdekt, kan een gebied van genetische correlatie, of “linkage disequilibrium”, worden onderzocht. Als in de metabolomica een metaboliet wordt gevonden, wordt gekeken naar de routes ervan. Als in de voedingsepidemiologie een voedingsmiddel of voedingsstof wordt geïdentificeerd, worden voedingspatronen vaak bestudeerd of geadviseerd. Om vooruitgang te boeken in de epidemiologie van CKD zullen we een minder letterlijke en meer uitgebreide kijk moeten hebben op wat onze biochemische aanwijzingen kunnen betekenen over het onderliggende verschijnsel. Dus, hoewel verlaging van urinezuur met gerichte farmacologische therapie de progressie van CKD misschien niet vermindert, zouden leefstijlbenaderingen gericht op het metabool syndroom effectiever zijn?

Uiteindelijk is de praktische les uit studies naar urinezuur en CKD-progressie enigszins eenvoudig. Farmacologische behandeling om de urinezuurspiegel te verlagen zal de CKD waarschijnlijk niet vertragen. De onderzoeksresultaten zijn duidelijk. Maar we kunnen ook leren over onze noodzaak om de verstoring door de nierfunctie grondig te onderzoeken en rekening te houden met meer ongrijpbare fenotypen als we verder gaan in de zoektocht naar secundaire preventie bij CKD. Urinezuur is misschien niet het antwoord, maar nieuwe en onverwachte doorbraken (11) laten zien dat de toekomst rooskleurig is.

• Copyright © 2021 door de American Society of Nephrology