FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

W odpowiedzi na posiłki do krwiobiegu z jelita cienkiego uwalniane są zwiększone stężenia hormonów inkretynowych, takich jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP). Hormony te powodują uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki w sposób zależny od glukozy, ale są inaktywowane przez enzym dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4) w ciągu kilku minut. GLP-1 obniża również wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, zmniejszając wątrobową produkcję glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 stężenie GLP-1 jest zmniejszone, ale odpowiedź insulinowa na GLP-1 jest zachowana. Alogliptyna jest inhibitorem DPP-4, który spowalnia inaktywację hormonów inkretynowych, zwiększając w ten sposób ich stężenie w krwiobiegu i zmniejszając stężenie glukozy na czczo i poposiłkowe w sposób zależny od glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2.Alogliptyna selektywnie wiąże się i hamuje aktywność DPP-4, ale nie DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro w stężeniach zbliżonych do ekspozycji terapeutycznych.

Farmakodynamika

Podanie pojedynczej dawki produktu NESINA zdrowym osobom powodowało szczytowe zahamowanie DPP-4 w ciągu dwóch do trzech godzin po podaniu dawki.Szczytowe zahamowanie DPP-4 przekraczało 93% w dawkach od 12,5 mg do 800 mg.Zahamowanie DPP-4 utrzymywało się powyżej 80% w ciągu 24 godzin dla dawek większych niż 25 mg. Szczytowa i całkowita ekspozycja na aktywny GLP-1 w ciągu 24 godzin była trzy- do czterokrotnie większa w przypadku produktu NESINA (w dawkach od 25 do 200 mg) niż w przypadku placebo. W 16-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, preparat NESINA w dawce 25 mg wykazał zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukagonu przy jednoczesnym zwiększeniu poposiłkowego stężenia aktywnego GLP-1 w porównaniu z placebo w ciągu ośmiu godzin po standaryzowanym posiłku. Nie jest jasne, jak te wyniki odnoszą się do zmian w ogólnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W tym badaniu NESINA w dawce 25 mg wykazała zmniejszenie dwugodzinnego poposiłkowego stężenia glukozy w porównaniu z placebo (odpowiednio -30 mg/dl w porównaniu z 17 mg/dl).

Podawanie wielu dawek alogliptyny pacjentom z cukrzycą typu 2 również powodowało szczytowe zahamowanie DPP-4 w ciągu jednej do dwóch godzin i przekraczało 93% we wszystkich dawkach (25 mg, 100 mg i 400 mg) po podaniu pojedynczej dawki i po 14 dniach dawkowania raz na dobę. W tych dawkach produktu NESINA, zahamowanie DPP-4 utrzymywało się powyżej 81% w ciągu 24 godzin po 14 dniach dawkowania.

Elektrofizjologia serca

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, czteroramiennym, równoległym badaniu grupowym, 257 uczestnikom podawano alogliptynę w dawce 50 mg, alogliptynę w dawce 400 mg, moksyfloksacynę w dawce 400 mg lub placebo raz na dobę przez siedem dni. Nie zaobserwowano zwiększenia skorygowanego odstępu QT (QTc) w przypadku żadnej z dawek alogliptyny. W przypadku dawki 400 mg szczytowe stężenia alogliptyny w osoczu były 19-krotnie większe niż szczytowe stężenia po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 25 mg.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę produktu leczniczego NESINA badano u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej do 800 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie alogliptyny w osoczu (mediana Tmax) wystąpiło po jednej do dwóch godzin po podaniu dawki. Przy maksymalnej zalecanej dawce klinicznej 25 mg, NESINA była eliminowana ze średnim okresem półtrwania (T½) wynoszącym około 21 godzin.

Po podaniu wielokrotnych dawek do 400 mg przez 14 dni u pacjentów z cukrzycą typu 2, kumulacja alogliptyny była minimalna ze zwiększeniem całkowitej i szczytowej (tj. Cmax) ekspozycji na alogliptynę odpowiednio o 34% i 9%. Całkowita i szczytowa ekspozycja na alogliptynę zwiększała się proporcjonalnie w przypadku pojedynczych dawek i wielokrotnych dawek alogliptyny w zakresie od 25 mg do 400 mg. Międzyprzedmiotowy współczynnik zmienności dla AUC alogliptyny wynosił 17%. Wykazano również, że farmakokinetyka produktu NESINA jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna produktu NESINA wynosi około 100%. Podawanie preparatu NESINA z wysokotłuszczowym posiłkiem nie powoduje znaczącej zmiany całkowitej i szczytowej ekspozycji na alogliptynę. Dlatego produkt NESINA może być podawany z pokarmem lub bez.

Dystrybucja

Po podaniu zdrowym osobom pojedynczego wlewu dożylnego 12,5 mg alogliptyny objętość dystrybucji w fazie końcowej wynosiła 417 L, co wskazuje, że lek jest dobrze dystrybuowany do tkanek.

Alogliptyna jest w 20% związana z białkami osocza.

Metabolizm

Alogliptyna nie ulega rozległemu metabolizmowi i 60% do 71% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku.

Po podaniu doustnej dawki alogliptyny wykryto dwa niewielkie metabolity: N-demetylowany, M-I (mniej niż 1% związku macierzystego) i N-acetylowany alogliptyny, M-II (mniej niż 6% związku macierzystego). M-I jest aktywnym metabolitem i jest inhibitorem DPP-4, podobnie jak cząsteczka macierzysta; M-II nie wykazuje aktywności hamującej wobec DPP-4 lub innych enzymów związanych z DPP. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

Alogliptyna występuje głównie jako (R)-enancjomer (ponad 99%) i ulega niewielkiej lub żadnej konwersji chiralnej in vivo do (S)-enancjomeru.(S)-enancjomer nie jest wykrywalny w dawce 25 mg.

Wydalanie

Główną drogą eliminacji radioaktywności pochodzącej z alogliptyny jest wydalanie nerkowe (76%), przy czym 13% jest odzyskiwane z kałem, co daje całkowity odzysk 89% podanej radioaktywności. Klirens nerkowy alogliptyny (9,6 L/godzinę) wskazuje na pewne aktywne wydzielanie nerkowe, a klirens ogólnoustrojowy wynosił 14,0 L/godzinę.

Specjalne populacje

Niedobór czynności nerek

Przeprowadzono jednodawkowe, otwarte badanie mające na celu ocenę farmakokinetyki alogliptyny w dawce 50 mg u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥60 do <90 mL/min) obserwowano około 1,2-krotne zwiększenie AUC alogliptyny w osoczu. Ponieważ zwiększenie tej wielkości nie jest uważane za istotne klinicznie, nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl≥30 do <60 mL/min) obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC alogliptyny w osoczu. W celu utrzymania podobnej ekspozycji ogólnoustrojowej produktu NESINA jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zalecana dawka wynosi 12,5 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥15 do <30 mL/min) i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) (CrCl <15 mL/min lub wymagających dializy) obserwowano odpowiednio około trzy- i czterokrotne zwiększenie AUC alogliptyny w osoczu. Dializa usuwała około 7% leku podczas trzygodzinnej sesji dializy. Produkt NESINA może być podawany bez względu na czas dializy. W celu utrzymania podobnej ekspozycji ogólnoustrojowej produktu NESINA jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zalecana dawka wynosi 6,25 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również u pacjentów z ESRD wymagających dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Całkowita ekspozycja na alogliptynę była o około 10% mniejsza, a ekspozycja szczytowa była o około 8% mniejsza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi. Wielkość tych zmniejszeń nie jest uważana za istotną klinicznie. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu NESINA pacjentom z chorobami wątroby.

Płeć

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu NESINA w zależności od płci. Płeć nie miała żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny.

Geriatryczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu NESINA ze względu na wiek.Wiek nie miał żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny.

Pediatryczne

Nie przeprowadzono badań charakteryzujących farmakokinetykę alogliptyny u pacjentów pediatrycznych.

Rasa

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego NESINA ze względu na rasę.Rasa (biała, czarna i azjatycka) nie miała żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny.

In Vitro Assessment Of Drug Interactions

In Vitro Assessment Of Drug Interactions

Badania in vitro wskazują, że alogliptyna nie jest ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ani inhibitorem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach.

In Vivo Assessment Of Drug Interactions

Effects Of Alogliptin On The Pharmacokinetics Of OtherDrugs

W badaniach klinicznych alogliptyna nie zwiększała istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej na następujące leki, które są metabolizowane przez izozymy CYP lub wydalane w postaci niezmienionej z moczem (Rycina 1). Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego NESINA na podstawie wyników opisanych badań farmakokinetycznych.

Rysunek 1: Wpływ alogliptyny na ekspozycję farmakokinetyczną na inne leki

*Warfarynę podawano raz na dobę w stabilnej dawce w zakresie od 1 mg do 10 mg. Alogliptyna nie miała znaczącego wpływu na czas protrombinowy (PT) ani międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR).
**Kofeina (substrat 1A2), tolbutamid (substrat 2C9), dekstrometorfan (substrat 2D6), midazolam (substrat 3A4) i feksofenadyna (substrat P-gp) były podawane jako koktajl.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę alogliptyny

Nie ma klinicznie znaczących zmian w farmakokinetyce alogliptyny, gdy produkt NESINA jest podawany jednocześnie z lekami opisanymi poniżej (rysunek 2).

Rycina 2: Effect of Other Drugs on the PharmacokineticExposure of Alogliptin

Badania kliniczne

NESINA była badana w monoterapii i w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem, tiazolidinedionem (samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą lub sulfonylomocznikiem) i insuliną (samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą).

Łącznie 14 053 pacjentów z cukrzycą typu 2 zostało poddanych randomizacji w 11 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo lub aktywnymi lekami badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu produktu NESINA na kontrolę glikemii. Rozkład rasowy pacjentów poddanych działaniu leku wynosił 70% rasy kaukaskiej, 17% rasy azjatyckiej, 6% rasy czarnej i 7% innych grup rasowych. Rozkład etniczny wynosił 30% Latynosów. Średnia wieku pacjentów wynosiła 57 lat (zakres od 21 do 91 lat).

U pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie produktem NESINA spowodowało znaczącą klinicznie i statystycznie istotną poprawę poziomu hemoglobiny A1c (A1C) w porównaniu z placebo. Jak jest to typowe dla badań nad lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2, średnie obniżenie poziomu A1C w przypadku produktu NESINA wydaje się być związane ze stopniem podwyższenia poziomu A1C na początku leczenia.

NESINA powodowała podobne zmiany poziomu lipidów w surowicy w porównaniu z placebo.

W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, łącznie 329 pacjentów (średni wyjściowy poziom A1C = 8%) zostało przydzielonych do otrzymywania preparatu NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg lub placebo raz na dobę. Leczenie produktem NESINA 25 mg spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do poziomu wyjściowego w zakresie A1C i stężenia glukozy w osoczu (FPG) w porównaniu z placebo w 26. tygodniu (Tabela 3). Łącznie 8% pacjentów otrzymujących produkt NESINA 25 mg i 30% pacjentów otrzymujących placebo wymagało ratunkowej terapii glikemicznej.

Na poprawę A1C nie miała wpływu płeć, wiek ani wyjściowy wskaźnik masy ciała (BMI).

Średnia zmiana masy ciała w przypadku produktu NESINA była podobna do placebo.

Tabela 3: Glycemic Parameters at Week 26 in aPlacebo-Controlled Monotherapy Study of NESINA*

W 26-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu, w sumie 655 pacjentów (średnia wyjściowa wartość A1C = 8.8%) randomizowano do otrzymywania preparatu NESINA 25 mg samodzielnie, samego pioglitazonu 30 mg, preparatu NESINA 12,5 mg z pioglitazonem 30 mg lub preparatu NESINA 25 mg z pioglitazonem 30 mg raz na dobę. Jednoczesne stosowanie produktu NESINA 25 mg z pioglitazonem 30 mg powodowało statystycznie istotną poprawę A1C i FPG w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do samego produktu NESINA 25 mg i samego topioglitazonu 30 mg (Tabela 4). W sumie 3% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy NESINA 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem 30 mg, 11% pacjentów otrzymujących sam produkt leczniczy NESINA 25 mg i 6% pacjentów otrzymujących sam pioglitazon 30 mg wymagało ratunkowego leczenia glikemii.

Na poprawę A1C nie miała wpływu płeć, wiek ani wyjściowe BMI.

Średni wzrost masy ciała był podobny w przypadku samego pioglitazonu i produktu leczniczego NESINA w skojarzeniu z pioglitazonem.

Tabela 4: Glycemic Parameters at Week 26 in anActive-Controlled Study of NESINA, Pioglitazone, and NESINA in Combination withPioglitazone*

W trwającym 26 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu, łącznie 784 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii po zastosowaniu samej diety i ćwiczeń fizycznych (średni wyjściowy poziom A1C = 8.4%) zostało randomizowanych do jednej z siedmiu grup leczenia: placebo; metformina HCl 500 mg lub metformina HCl 1000 mg dwa razy na dobę; NESINA 12,5 mg dwa razy na dobę; NESINA 25 mg na dobę; lub NESINA 12,5 mg w połączeniu z metforminą HCl 500 mg lub metforminą HCl 1000 mg dwa razy na dobę. W obu ramionach leczenia skojarzonego (NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500 mg i NESINA 12,5 mg + metformina HCl 1000 mg) uzyskano statystycznie istotną poprawę w zakresie A1C i FPG w porównaniu z odpowiednimi indywidualnymi schematami składającymi się z alogliptyny i metforminy (Tabela 5). W ramionach leczenia skojarzonego wykazano poprawę w zakresie dwugodzinnego poposiłkowego stężenia glukozy (PPG) w porównaniu do samego preparatu NESINA lub samej metforminy (Tabela 5). W sumie 12,3% pacjentów otrzymujących produkt NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500 mg, 2,6% pacjentów otrzymujących produkt NESINA 12,5 mg + metformina HCl 1000 mg, 17,3% pacjentów otrzymujących produkt NESINA 12,5 mg, 22,9% pacjentów otrzymujących metforminę HCl 500 mg, 10,8% pacjentów otrzymujących metforminę HCl 1000 mg i 38,7% pacjentów otrzymujących placebo wymagało ratunkowego leczenia glikemii.

Na poprawę A1C nie miały wpływu płeć, wiek, rasa ani wyjściowe BMI. Średni spadek masy ciała był podobny pomiędzy samą metforminą a preparatem NESINA podawanym razem z metforminą.

Tabela 5: Glycemic Parameters at Week 26 for NESINAand Metformin Alone and in Combination in Patients with Type 2 Diabetes

Combination Therapy

Add-On Therapy To Metformin

A total of 2081 patients with type 2 diabetesesparticipated in two 26 week, double-blind, placebocontrolled studies toevaluate the efficacy and safety of NESINA as add-on therapy to metformin. W obu badaniach pacjenci nie byli odpowiednio kontrolowani podczas stosowania metforminy w dawce co najmniej 1500 mg na dobę lub w maksymalnej tolerowanej dawce. Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani czterotygodniowemu, pojedynczo ślepemu okresowi podawania placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli wstępnie określonych celów hiperglikemii podczas 26-tygodniowego okresu leczenia, otrzymali ratunkową terapię glikemiczną.

W pierwszym 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, 527 pacjentów przyjmujących już metforminę (średni wyjściowy poziom A1C = 8%) zostało randomizowanych do otrzymywania produktu NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg lub placebo. Pacjenci otrzymywali stałą dawkę metforminy (mediana dawki = 1700 mg) w okresie leczenia. NESINA 25 mg w połączeniu z metforminą spowodowała statystycznie istotną poprawę w zakresie A1C i FPG w tygodniu 26, w porównaniu z placebo (Tabela 6). Łącznie 8% pacjentów otrzymujących produkt NESINA 25 mg i 24% pacjentów otrzymujących placebo wymagało ratunkowego leczenia glikemii.

Na poprawę A1C nie miały wpływu płeć, wiek, wyjściowy wskaźnik BMI ani wyjściowa dawka metforminy.

Średnie zmniejszenie masy ciała było podobne w przypadku produktu NESINA i placebo w połączeniu z metforminą.

Tabela 6: Glycemic Parameters at Week 26 in aPlacebo-Controlled Study of NESINA as Add-On Therapy to Metformin*

W drugim 26-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, łącznie 1554 pacjentów przyjmujących już metforminę (średnia wyjściowa wartość A1C = 8.5%) randomizowano do jednej z 12 grup leczonych metodą podwójnie ślepej próby: placebo; 12,5 mg lub 25 mg samej preparatu NESINA; 15 mg, 30 mg lub 45 mg samego pioglitazonu; lub 12,5 mg lub 25 mg preparatu NESINA w skojarzeniu z 15 mg, 30 mg lub 45 mg pioglitazonu.Pacjenci byli utrzymywani na stabilnej dawce metforminy (mediana dawki = 1700 mg) w okresie leczenia. Jednoczesne stosowanie produktu NESINA i pioglitazonu zapewniło statystycznie istotną poprawę w zakresie A1C i FPG w porównaniu z placebo, z samym produktem NESINA lub z samym pioglitazonem w przypadku dodania do metforminy stosowanej w tle terapii (Tabela 7, Rycina 3). Ponadto, poprawa A1C w stosunku do wartości wyjściowej była porównywalna pomiędzy lekiem NESINA a samym pioglitazonem (15 mg, 30 mg i 45 mg) w tygodniu 26. W sumie 4%, 5% lub 2% pacjentów otrzymujących NESINA 25 mg z pioglitazonem w dawce 15 mg, 30 mg lub 45 mg, 33% pacjentów otrzymujących placebo, 13% pacjentów otrzymujących NESINA 25 mg oraz 10%, 15% lub 9% pacjentów otrzymujących sam pioglitazon w dawce 15 mg, 30 mg lub 45 mg wymagało ratunkowego leczenia glikemii.

Na poprawę A1C nie miały wpływu płeć, wiek ani wyjściowe BMI.

Średni wzrost masy ciała był podobny w przypadku stosowania samego pioglitazonu i produktu NESINA w skojarzeniu z pioglitazonem.

Tabela 7: Parametry glikemii w 26-tygodniowym badaniu z zastosowaniem preparatu NESINA, pioglitazonu i preparatu NESINA w połączeniu z pioglitazonem po dodaniu do metforminy*

Rycina 3: Change from Baseline in A1C at Week 26 withNESINA and Pioglitazone Alone and NESINA in Combination with Pioglitazone WhenAdded to Metformin

Add-On Therapy To A Thiazolidinedione

W badaniu trwającym 26 tyg, W trwającym 26 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, 493 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli podczas stosowania samego tiazolidynedionu lub w połączeniu z metforminą lub sulfonylomocznikiem (10 mg) (średni wyjściowy poziom A1C = 8%), przydzielono do badania NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg lub placebo. Pacjenci byli utrzymywani na stabilnej dawce pioglitazonu (mediana dawki = 30 mg) podczas okresu leczenia; ci, którzy przed randomizacją byli również wcześniej leczeni metforminą (mediana dawki = 2000 mg) lub sulfonylomocznikiem (mediana dawki = 10 mg), byli utrzymywani na terapii skojarzonej podczas okresu leczenia. Wszyscy pacjenci zostali poddani czterotygodniowemu, pojedynczo ślepemu okresowi podawania placebo przed randomizacją. Pacjenci, którzy nie osiągnęli wstępnie określonych celów hiperglikemii podczas 26-tygodniowego okresu leczenia, otrzymali ratunkową terapię glikemiczną.

Dodanie preparatu NESINA 25 mg raz na dobę do terapii pioglitazonem spowodowało statystycznie istotną poprawę A1C i FPG w tygodniu 26, w porównaniu z placebo (Tabela 8). W sumie 9% pacjentów otrzymujących produkt NESINA 25 mg i 12% pacjentów otrzymujących placebo wymagało ratowania glikemii.

Na poprawę A1C nie miały wpływu płeć, wiek, wyjściowy wskaźnik BMI ani wyjściowa dawka pioglitazonu.

Clinically meaningful reductions in A1C were observedwith NESINA compared to placebo regardless of whether subjects were receivingconcomitant metformin or sulfonylurea (-0.2% placebo versus – 0.9% NESINA)therapy or pioglitazone alone (0% placebo versus -0.52% NESINA).

The mean increase in body weight was similar betweenNESINA and placebo when given in combination with pioglitazone.

Tabela 8: Glycemic Parameters in a 26 Week,Placebo-Controlled Study of NESINA as Add-On Therapy to Pioglitazone*

Add-On Combination Therapy With Pioglitazone And Metformin

W 52-tygodniowym, aktywnym badaniu porównawczym, łącznie 803 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli (średni wyjściowy poziom A1C = 8.2%) na aktualnym schemacie pioglitazonu w dawce 30 mg i metforminy w dawce co najmniej 1500 mg na dobę lub w maksymalnej tolerowanej dawce, zostało randomizowanych do otrzymania dodatku NESINA w dawce 25 mg lub do miareczkowania pioglitazonu w dawce 30 mg do 45 mg po czterotygodniowym, pojedynczo zaślepionym okresie placebo. Pacjenci byli utrzymywani na stabilnej dawce metforminy (mediana dawki = 1700 mg). Pacjenci, którzy nie osiągnęli wstępnie określonych celów hiperglikemii podczas 52-tygodniowego okresu leczenia, otrzymali glikemiczną terapię ratunkową.

W połączeniu z pioglitazonem i metforminą, wykazano, że lek NESINA 25 mg był statystycznie lepszy w obniżaniu A1C i FPG w porównaniu z miareczkowaniem pioglitazonu z 30 mg do 45 mg w Tygodniu 26 i w Tygodniu 52 (Tabela 9; wyniki przedstawiono tylko dla Tygodnia 52). Łącznie 11% pacjentów w grupie leczonej produktem NESINA 25 mg i 22% pacjentów w grupie miareczkowania pioglitazonu wymagało ratunkowego leczenia glikemii.

Na poprawę A1C nie miały wpływu płeć, wiek, rasa ani wyjściowe BMI.

Średni wzrost masy ciała był podobny w obu ramionach leczenia.

Tabela 9: Parametry glikemii w 52-tygodniowym, aktywnie kontrolowanym badaniu produktu NESINA jako terapii uzupełniającej do metforminy i pioglitazonu*

Terapia uzupełniająca do sulfonylomocznika

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, 500 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli nad sulfonylomocznikiem (średni wyjściowy poziom A1C = 8.1%) zostało randomizowanych do otrzymywania leku NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg lub placebo. W okresie leczenia pacjenci przyjmowali stabilną dawkę gliburydu (mediana dawki = 10 mg). Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani czterotygodniowemu, pojedynczo zaślepionemu okresowi placebo. Pacjenci, którym nie udało się osiągnąć wstępnie określonych celów hiperglikemii podczas 26-tygodniowego okresu leczenia, otrzymali glikemiczną terapię ratunkową.

Dodanie preparatu NESINA 25 mg do terapii gliburydem spowodowało statystycznie istotną poprawę A1C w Tygodniu26 w porównaniu z placebo (Tabela 10). Poprawa w zakresie FPG obserwowana podczas stosowania produktu NESINA 25 mg nie była statystycznie istotna w porównaniu z placebo. Łącznie 16% pacjentów otrzymujących preparat NESINA 25 mg i 28% pacjentów otrzymujących placebo wymagało ratunkowego leczenia glikemii.

Na poprawę A1C nie miały wpływu płeć, wiek, wyjściowe BMI ani wyjściowa dawka gliburydu.

Średnia zmiana masy ciała była podobna pomiędzy preparatem NESINA i placebo, gdy podawano je w połączeniu z gliburydem.

Tabela 10: Glycemic Parameters in a 26 Week,Placebo-Controlled Study of NESINA as Add-On Therapy to Glyburide*

Add-On Therapy To Insulin

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, łącznie 390 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli insuliny (42%) lub insuliny w skojarzeniu z metforminą (58%) (średnia wyjściowa wartość A1C = 9.3%) zostało randomizowanych do otrzymywania preparatu NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg lub placebo. Pacjenci otrzymywali insulinę (mediana dawki = 55 j.m.) w momencie randomizacji, a ci, którzy przed randomizacją byli wcześniej leczeni insuliną w skojarzeniu z metforminą (mediana dawki = 1700 mg), kontynuowali leczenie skojarzone podczas okresu leczenia.Pacjenci włączeni do badania otrzymywali insulinę krótko-, średnio- lub długo działającą (podstawową) lub mieszankę insulinową. Pacjenci, którzy nie osiągnęli wstępnie określonych celów hiperglikemii podczas 26-tygodniowego okresu leczenia, otrzymywali glikemiczną terapię ratunkową.

Dodanie preparatu NESINA 25 mg raz na dobę do insulinoterapii spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie A1C i FPG w 26. tygodniu, w porównaniu z placebo (Tabela 11). Łącznie 20% pacjentów otrzymujących produkt NESINA 25 mg i 40% pacjentów otrzymujących placebo wymagało ratunkowego leczenia glikemią.

Na poprawę A1C nie miały wpływu płeć, wiek, wyjściowy wskaźnik BMI ani wyjściowa dawka insuliny. Klinicznie znaczące obniżenie A1C obserwowano w przypadku stosowania preparatu NESINA w porównaniu z placebo, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali jednocześnie metforminę i insulinę (-0,2% placebo w porównaniu z -0,8% NESINA), czy samą insulinę (0,1% placebo w porównaniu z -0,7% NESINA).

Średni wzrost masy ciała był podobny w przypadku stosowania preparatu NESINA i placebo w połączeniu z insuliną.

Tabela 11: Glycemic Parameters in a 26-Week,Placebo-Controlled Study of NESINA as Add-On Therapy to Insulin*

Cardiovascular Safety Trial

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wyników sercowo-naczyniowych (EXAMINE) w celu oceny ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem produktu NESINA. W badaniu porównywano ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) pomiędzy lekiem NESINA (N=2701) a placebo (N=2679) w połączeniu ze standardowym leczeniem cukrzycy i miażdżycowej choroby naczyniowej (ASCVD).Badanie było sterowane zdarzeniami, a pacjenci byli obserwowani do momentu uzyskania wystarczającej liczby zdarzeń związanych z pierwotnym wynikiem.

Pacjentami kwalifikującymi się do badania byli dorośli z cukrzycą typu 2, którzy mieli nieodpowiednią kontrolę glikemii na początku badania (np, HbA1c >6,5%) i byli hospitalizowani z powodu ostrego zespołu wieńcowego (np. ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) 15 do 90 dni przed randomizacją. Dawkę leku NESINA ustalono na podstawie szacunkowej czynności nerek na linii podstawowej, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania i podawania. Średni czas pomiędzy wystąpieniem ostrego zespołu wieńcowego a randomizacją wynosił około 48 dni.

Średni wiek populacji wynosił 61 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (68%), rasy kaukaskiej (73%) i zostali zrekrutowani spoza Stanów Zjednoczonych (86%). Pacjenci rasy azjatyckiej i czarnej stanowili odpowiednio 20% i 4% całej populacji. W momencie randomizacji pacjenci mieli zdiagnozowaną cukrzycę typu 2 od około 9 lat, 87% miało wcześniejszy zawał serca, a 14% było aktualnymi palaczami. Nadciśnienie tętnicze (83%) i upośledzenie funkcji nerek (27% z eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) były najczęściej występującymi schorzeniami współistniejącymi. Stosowanie leków w leczeniu cukrzycy (np. metformina 73%, sulfonylomocznik 54%, insulina 41%) i ASCVD (np. statyna 94%, aspiryna 93%, bloker układu renina-angiotensyna 88%, beta-bloker 87%) było podobne u pacjentów randomizowanych do badania NESINA i placebo na początku badania. Podczas badania leki stosowane w leczeniu cukrzycy i ASCVD mogły być dostosowywane w celu zapewnienia, że opieka nad pacjentami z tymi schorzeniami była zgodna ze standardem opieki określonym w lokalnych wytycznych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu EXAMINE był czas do pierwszego wystąpienia MACE zdefiniowanego jako złożenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego (MI) lub udaru mózgu bez skutku śmiertelnego. Badanie zaprojektowano tak, aby wykluczyć wstępnie określony margines ryzyka wynoszący 1,3 dla współczynnika ryzyka wystąpienia MACE. Średnia ekspozycja na lek badany wynosiła 526 dni, a 95% pacjentów obserwowano do zakończenia badania lub zgonu.

W tabeli 12 przedstawiono wyniki badania dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego MACE oraz udział każdego składnika w pierwszorzędowym punkcie końcowym MACE. Górna granica przedziału ufności wynosiła 1,16 i wykluczała margines ryzyka większy niż 1,3.

Tabela 12: Pacjenci z MACE w badaniu EXAMINE

Kumulacyjne prawdopodobieństwo zdarzenia według Kaplana-Meiera przedstawiono na rycinie 4 dla czasu do pierwszego wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego MACE według ramienia leczenia. Krzywe dla placebo i NESINA nakładają się na siebie przez cały czas trwania badania. Obserwowana częstość występowania MACE była największa w ciągu pierwszych 60 dni po randomizacji w obu ramionach leczenia (14,8 MACE na 100 PY), zmniejszała się od 60. dnia do końca pierwszego roku (8,4 na 100 PY) i była najmniejsza po roku obserwacji (5,2 na 100 PY).

Figura 4: Observed Cumulative Rate of MACE in EXAMINE

Stopa zgonów z wszystkich przyczyn była podobna między grupami leczenia, przy czym 153 (3,6 na 100 PY) odnotowano wśród pacjentów randomizowanych do leczenia produktem NESINA, a 173 (4,1 na 100 PY) wśród pacjentów randomizowanych do leczenia placebo. Łącznie 112 zgonów (2,9 na 100 PY) wśród pacjentów przyjmujących produkt NESINA i 130 wśród pacjentów przyjmujących placebo (3,5 na 100 PY) zostało uznanych za zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych.

.