Jeśli tak jest, to zwykłe przewlekłe zapalenie trzustki może również obejmować zaawansowane stadium AIP. Potwierdza to obserwacja, że stężenie IgG4 w surowicy pozostaje podwyższone u ponad 60% pacjentów po uzyskaniu poprawy klinicznej (19). Aby wyjaśnić, czy zwykłe przewlekłe zapalenie trzustki obejmuje zaawansowane stadium AIP, zmierzyliśmy stężenie IgG4 w surowicy 175 pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki, którzy zostali zdiagnozowani przed 1995 r., kiedy to po raz pierwszy zaproponowano pojęcie AIP. Wysokie stężenie IgG4 w surowicy stwierdzono u 7,4% pacjentów ze zwykłym przewlekłym zapaleniem trzustki, co sugeruje, że zaawansowane stadium AIP może prowadzić do rozwoju zwykłego przewlekłego zapalenia trzustki (21). Podobnie, stężenie IgG4 w surowicy było podwyższone w 11,9% surowic koreańskich pacjentów ze zwykłym przewlekłym zapaleniem trzustki (2). Francuskie badanie wykazało, że u ponad jednej trzeciej pacjentów z AIP w ciągu 3 lat od rozpoznania rozwinęły się nieprawidłowości w obrazie trzustki w postaci atrofii, zwapnień i/lub nieregularności przewodów oraz niewydolności czynnościowej (28). Wreszcie, jeden przypadek AIP z autopsji wykazał podobne wyniki patologiczne do przewlekłego zapalenia trzustki, zamiast typowych dla AIP wyników w postaci obfitego nacieku limfoplazmocytarnego, nacieku komórek plazmatycznych zawierających IgG4 i obstrukcyjnego zapalenia żył (25).

Tworzenie kamieni trzustkowych

Cechy przewlekłego zapalenia trzustki obejmują kliniczne wyniki dysfunkcji zewnątrz- lub wewnątrzwydzielniczej, wyniki obrazowania zwapnień w miąższu lub przewodzie trzustkowym oraz nieregularne poszerzenie MPD, a także wyniki patologiczne utraty komórek akinarnych lub przewodowych, zwłóknienia i tworzenia kamieni. Z tych wszystkich ustaleń, tworzenie kamieni w trzustce jest reprezentatywnym odkryciem obrazowym, które szczególnie dobrze koreluje z funkcjonalnymi i patologicznymi nieprawidłowościami.

Zgłaszana częstość występowania kamicy trzustkowej w AIP była zmienna. W naszym ośrodku (Shinshu University Hospital), u 28 z 69 (41%) pacjentów, których obserwowano przez co najmniej 3 lata, zaobserwowano zwiększone tworzenie się kamieni lub de novo, w tym małych kamieni. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że zwężenie zarówno przewodu Wirsunga, jak i Santoriniego w momencie rozpoznania jest niezależnym czynnikiem ryzyka tworzenia się kamieni trzustkowych, co prawdopodobnie prowadziło do zastoju soku trzustkowego i rozwoju kamieni (30). W długoterminowym badaniu obserwacyjnym u 16 z 73 (22%) pacjentów z AIP doszło do progresji do przewlekłego zapalenia trzustki, które spełniało zmienione japońskie kliniczne kryteria diagnostyczne dla przewlekłego zapalenia trzustki w stadium przewlekłym (29). Jednak inne badania wskazują na mniejszą częstość tworzenia się kamieni w trzustce podczas długoterminowej obserwacji (41, 42). W niedawnej wieloośrodkowej, międzynarodowej analizie oszacowano, że kamica trzustkowa wystąpiła tylko u 7% badanych, u których wykonano kontrolne badania obrazowe pozwalające na ocenę kamicy (8). Konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia tych rozbieżności i zrozumienia, czy powstawaniu kamieni można zapobiegać.

Nawrót choroby

AIP jest chorobą przewlekłą, która może mieć nawracający przebieg kliniczny. Aby zilustrować częstość i rozkład nawrotów choroby, przejrzeliśmy karty medyczne 84 pacjentów z AIP, którzy byli obserwowani przez ponad 1 rok w Szpitalu Uniwersyteckim Shinshu. Dwudziestu ośmiu z 84 pacjentów (33%) doświadczyło łącznie 60 nawrotów, w tym autoimmunologicznego zapalenia trzustki (n = 26 razy), stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (n = 18), zmian w gruczołach łzowych i ślinowych (n = 5) oraz zwłóknienia przestrzeni zaotrzewnowej (n = 4). Siedemdziesiąt dwa procent nawrotów wystąpiło w fazie podtrzymującej terapii kortykosteroidami. Chociaż żaden z markerów w momencie rozpoznania nie zapowiadał istotnie nawrotu choroby, stężenie IgG i kompleksów immunologicznych było podwyższone w grupie z nawrotami w porównaniu z grupą bez nawrotów. W trakcie obserwacji klinicznej rozwój kamicy trzustkowej był częstszy w grupie z nawrotem (14 pacjentów, 50%) niż w grupie bez nawrotu (13 pacjentów, 23%). Łącznie u jednej trzeciej pacjentów z AIP wystąpiła kamica trzustkowa. Ścisła obserwacja za pomocą markerów aktywności w trakcie obserwacji i wczesna interwencja za pomocą kortykosteroidoterapii może pomóc w zapobieganiu nawrotom w takich przypadkach (22).

Publikowane serie donoszą o podobnej częstości nawrotów w AIP, wynoszącej od 30% do 50% (9, 16, 24, 26, 40, 43). Pacjenci z nawrotami na ogół doświadczali 1 lub 2 epizodów, chociaż niektórzy doświadczali wielu nawrotów. Wykazano, że kortykosteroidoterapia znacząco zwiększa odsetek remisji i zmniejsza odsetek nawrotów AIP (16, 26). Dlatego też kortykosteroidoterapia jest obecnie uważana za standardową metodę leczenia w celu wywołania remisji w AIP (13). Chociaż spontaniczna remisja występuje u niektórych pacjentów z AIP, to pacjenci ci są zazwyczaj dobrymi kandydatami do terapii kortykosteroidami (9, 13, 16, 24, 26). Według Japanese Consensus Guidelines for Management of AIP wskazaniami do leczenia kortykosteroidami pacjentów z AIP są objawy takie jak żółtaczka obturacyjna, bóle brzucha i pleców oraz obecność objawowych zmian pozatrzustkowych (15). Zasadniczo kortykosteroidoterapia powinna być stosowana u wszystkich pacjentów, u których rozpoznano AIP (15).

Ponieważ AIP jest trzustkową manifestacją choroby związanej z IgG4, inne manifestacje choroby związanej z IgG4 mogą być widoczne przy nawrocie choroby (23, 38). Oprócz zmian w trzustce, inne częste manifestacje obejmują stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zmiany w gruczołach łzowych/ślimakowych, zwłóknienie przestrzeni zaotrzewnowej i śródmiąższowe zapalenie płuc (8, 24). Zmiany te również dobrze reagują na leczenie kortykosteroidami. W badanej przez nas populacji pierwszy, drugi i trzeci nawrót wystąpił średnio po 33, 66 i 122 miesiącach od steroidoterapii, a 72% nawrotów miało miejsce w fazie terapii podtrzymującej. Inne badania wykazały, że do nawrotu dochodzi zwykle w ciągu pierwszych 3 lat od rozpoznania choroby (26). U osób, u których doszło do nawrotu, 56% nawróciło w ciągu 1 roku, a 92% w ciągu 3 lat od rozpoczęcia steroidoterapii (16). Chociaż nawrót w naszym badaniu wystąpił głównie w fazie podtrzymującej kortykosteroidoterapii, wskaźnik nawrotów u pacjentów z AIP leczonych podtrzymująco wynosił 23% i był znacznie niższy niż u pacjentów, u których przerwano leczenie podtrzymujące (34%) (16). Zgodnie z japońskim konsensusem dotyczącym postępowania w AIP zaleca się stosowanie leczenia podtrzymującego (2,5-5 mg/dobę) w celu zapobiegania nawrotom, a przerwanie leczenia podtrzymującego powinno być zaplanowane w ciągu co najmniej 3 lat w przypadkach z poprawą serologiczną i radiologiczną (15).

Wcześniejsze badania wskazywały, że różne czynniki w momencie rozpoznania, w tym zajęcie proksymalnych dróg żółciowych, rozlany obrzęk trzustki, żółtaczka, IgG4, kompleks immunologiczny, rozpuszczalny receptor IL2 i dopełniacz są czynnikami predykcyjnymi nawrotu (9, 21, 24, 26, 41). Wykazano, że specyficzne antygeny HLA mogą przewidywać nawrót AIP, a substytucja kwasu asparaginowego w pozycji 57 HLA DQβ1 miała wpływ na nawrót autoimmunologicznego zapalenia trzustki (35). Opisaliśmy, że podwyższenie stężenia IgG4 i kompleksu immunologicznego w surowicy poprzedzało wystąpienie klinicznych objawów nawrotu choroby (18). W związku z tym seryjne pomiary IgG, IgG4 i kompleksu immunologicznego w okresie obserwacji mogą być przydatne do przewidywania nawrotu (13, 18, 21).

Wznowa po chirurgicznej resekcji trzustki

Ostatnio Detlefsen i wsp. donieśli, że u 21 z 51 pacjentów z AIP (41,2%), u których wykonano chirurgiczną resekcję trzustki, doszło do nawrotu choroby podczas długoterminowej obserwacji; miejscami nawrotu były trzustka (n = 8) i pozatrzustkowe drogi żółciowe (n = 7) (3). Częstość nawrotów i miejsca ich występowania były podobne jak w grupie bez resekcji. Wyniki te są sprzeczne z wcześniejszym badaniem, które wykazało zmniejszone ryzyko nawrotu u osób poddanych resekcji chirurgicznej (36).

Funkcja egzokrynna trzustki

AIP wiąże się z dysfunkcją egzokrynną w 83% – 88% przypadków w ostrej fazie zapalenia (11, 13, 14, 34). Po leczeniu kortykosteroidami i w fazie przewlekłej dysfunkcja egzokrynna ustępuje u większości pacjentów. Jednak u niektórych pacjentów dysfunkcja zewnątrzwydzielnicza utrzymuje się lub może się rozwinąć w trakcie długoterminowej obserwacji, co może być związane z przejściem do przewlekłego zapalenia trzustki (42).

Funkcja endokrynna trzustki

Cukrzyca występuje w 42% – 78% przypadków w ostrej fazie AIP (11, 13, 14, 33, 34). Podobnie jak dysfunkcja egzokrynna, dysfunkcja endokrynna, a zwłaszcza cukrzyca, ulega często złagodzeniu po zastosowaniu kortykosteroidoterapii (9, 31, 34, 42). Miyamoto i wsp. stwierdzili ustąpienie cukrzycy u 10 z 16 (63%) chorych na AIP po 3 latach od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami, wskazując, że kortykosteroidoterapia jest często skuteczna w leczeniu cukrzycy w AIP (31). Kortykosteroidoterapia powoduje jednak niekiedy pogorszenie kontroli glikemii, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, i dlatego wymaga ostrożnego stosowania (33). Ito i wsp. donoszą, że u 10 z 50 pacjentów z AIP, którzy byli leczeni insuliną, wystąpiły napady hipoglikemii, co sugeruje konieczność zachowania czujności podczas stosowania insulinoterapii (12). Jedna trzecia pacjentów z AIP cierpiała na cukrzycę w momencie wystąpienia AIP; pacjenci ci często mieli cukrzycę w wywiadzie rodzinnym i charakteryzowali się złym stanem odżywienia. U połowy chorych na AIP cukrzycę rozpoznaje się na początku AIP, jednak tylko u 10% chorych na AIP cukrzyca utrzymywała się po zastosowaniu kortykosteroidoterapii (12, 33).

AIP a powikłania raka trzustki i innych nowotworów złośliwych

Przewlekłe zapalenie trzustki uznano za czynnik ryzyka wystąpienia raka trzustki (27). Dlatego też, jeśli AIP może przejść w przewlekłe zapalenie trzustki, może być ono również powikłane rakiem trzustki. Japońskie badanie wykazało, że średnia długość życia mężczyzn i kobiet z przewlekłym zapaleniem trzustki była odpowiednio o 11 i 17 lat krótsza niż w populacji ogólnej. Główną przyczyną zgonów były nowotwory złośliwe, przy czym standardowe współczynniki zgonów z powodu raka dróg żółciowych i trzustki były bardzo wysokie (odpowiednio 3,44 i 7,84). Możliwe jest, że niedobór odporności spowodowany terapią kortykosteroidami oraz przewlekły stan zapalny trzustki mogą przyczyniać się do wystąpienia nowotworu złośliwego.

Wcześniejszych doniesień o AIP powikłanym rakiem trzustki było kilka (4, 5, 10, 32, 44). Charakterystyczne cechy raka trzustki powikłanego AIP to częstsze występowanie w okolicy trzonu i ogona w porównaniu ze zwykłym rakiem trzustki,(15) oraz wcześniejsze występowanie po rozpoznaniu AIP w porównaniu z przewlekłym zapaleniem trzustki. Wyniki te nasuwają przypuszczenie, że AIP może przyczyniać się do występowania raka trzustki, jednak przypadki te w dużym stopniu podlegają tendencyjności selekcji.

Ponieważ AIP występuje głównie u pacjentów w podeszłym wieku, niedobór systemu nadzoru immunologicznego może być związany z jego patogenezą, co z kolei może być związane z występowaniem różnych nowotworów złośliwych innych niż rak trzustki (37). Poza AIP, choroba związana z IgG4 była opisywana jako wysoce powikłana nowotworami złośliwymi (45). W obserwacji klinicznej AIP i choroby związanej z IgG4 zaleca się ostrożność w monitorowaniu występowania nowotworów złośliwych, jednak konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia rzeczywistego ryzyka i najbardziej odpowiednich metod nadzoru nad nowotworami.

Długoterminowe rokowanie i wynik typu 2 AIP

Długoterminowe rokowanie i wynik typu 2 AIP nie zostały w pełni wyjaśnione. Dwa podtypy można definitywnie rozróżnić na podstawie ich histologii (patrz Histologia autoimmunologicznego zapalenia trzustki). Pacjenci z AIP typu 2 są młodsi niż ci z AIP typu 1, nie wykazują przewagi płci męskiej obserwowanej w AIP typu 1 i jest mało prawdopodobne, aby mieli podwyższone stężenie IgG4 w surowicy lub zajęcie innych narządów (39). Wieloośrodkowa międzynarodowa analiza wykazała, że średni wiek w momencie rozpoznania wynosił 61,4 i 39,9 lat odpowiednio dla AIP typu 1 i typu 2, a odsetek mężczyzn wynosił 77% w przypadku AIP typu 1 i 55% w przypadku AIP typu 2. Ponadto AIP typu 2 stanowił mniejszy odsetek AIP w krajach azjatyckich w porównaniu z krajami europejskimi i północnoamerykańskimi (8).

W ostrej fazie, wyniki badań obrazowych AIP typu 2 wydają się podobne do wyników typu 1, w tym obrzęk trzustki i nieregularne zwężenie MPD. Podobnie jak w przypadku AIP typu 1, pacjenci z AIP typu 2 reagują korzystnie na leczenie kortykosteroidami. Jednak częstość nawrotów AIP typu 2 była znacznie niższa niż typu 1, a miejsce nawrotu AIP typu 2 było ograniczone do trzustki. Niewiele kamieni trzustkowych znaleziono w AIP typu 2 podczas obserwacji, co sugeruje, że progresja AIP typu 2 do zaawansowanego stadium jest rzadka (8). Jednak inne badanie wykazało, że wyniki pacjentów z AIP typu 2 nie różniły się od wyników pacjentów z AIP typu 1, z wyjątkiem cukrzycy, która była znacząco wyższa w AIP typu 1 (28). Konieczne są zatem dalsze badania w celu lepszego określenia długoterminowego rokowania i wyników AIP typu 2.

Podsumowanie

AIP typu 1 jest przewlekłą, nawracającą chorobą. Chociaż ostra faza zapalna bardzo dobrze reaguje na leczenie kortykosteroidami, istnieje kilka potencjalnych długoterminowych powikłań, które mogą się rozwinąć. Endokrynne i egzokrynne zaburzenia czynności trzustki są bardziej typowe podczas ostrej fazy. Mogą one ustąpić po zastosowaniu kortykosteroidów, ale pojawiają się później, gdy trzustka ulegnie atrofii. Nawroty choroby są częste i mogą rozwijać się w trzustce, drogach żółciowych lub innych odległych miejscach związanych z IgG4-RD. Uważna obserwacja objawów prodromalnych i markerów aktywności podczas obserwacji, jak również wczesna interwencja za pomocą kortykosteroidów może pomóc w ograniczeniu zachorowalności związanej z nawrotami choroby. Kamica przewodu trzustkowego może się rozwinąć i jest bardziej prawdopodobna u osób z nawrotami choroby. Teoretycznie istnieje zwiększone ryzyko rozwoju raka trzustki, ale rzeczywiste ryzyko nie jest w pełni poznane. W przeciwieństwie do tego, w typie 2 AIP nawroty choroby i inne długoterminowe powikłania są rzadkie.