DISCUSIÓN
La aplicación de perfiles de expresión génica ha remodelado nuestra comprensión de la biología del cáncer de mama. En los últimos 15 años se han clasificado cuatro subtipos moleculares intrínsecos principales de cáncer de mama (luminal A, luminal B, HER2-enriquecido y basal-like), y cada uno de estos subtipos tiene diferentes características, comportamientos clínicos y perfiles de respuesta al tratamiento . Se ha informado que el cáncer de mama luminal B tiene menor expresión de receptores hormonales, mayor expresión de marcadores de proliferación y mayor grado histológico que el cáncer de mama luminal A . Según el Consenso de St Gallen de 2013, el diagnóstico de una parte de los pacientes con el subtipo luminal A con mal pronóstico se cambió al subtipo luminal B, que se determinó sobre la base de la positividad de ER, la negatividad de HER2, la expresión de Ki67 > 14%, y la expresión de PgR < 20% .
El subtipo luminal B es el más común, ya que este tipo representó aproximadamente el 40% de todos los cánceres de mama . Sorprendentemente, nuestro estudio encontró que el 48,1% (258/536) de las pacientes con recurrencia y metástasis tenían uno de los subtipos luminales B. Es decir, en comparación con el grupo luminal A, el cáncer de mama luminal B se reconoce por un comportamiento clínico más agresivo y un pronóstico desfavorable . En el ensayo BIG (Breast International Group) 1-98, que asignó a 8.010 pacientes a cuatro brazos de tratamiento que comparaban diferentes administraciones secuenciales de letrozol y tamoxifeno, las pacientes con niveles más bajos de RE tuvieron una peor SSE que las que tenían niveles altos de RE . En un metaanálisis de pacientes con cáncer de mama avanzado con RE, se identificó la sobreexpresión de HER2 como factor de riesgo de una mayor recurrencia de la enfermedad . La mayoría de los cánceres luminales B pueden tener una mayor sensibilidad a la quimioterapia neoadyuvante, pero no se observó ninguna mejora en la supervivencia libre de enfermedad en estas pacientes . En los tumores de mama ER-positivos, la pérdida de PgR o la expresión de PgR < 20% se identificó como un factor de pronóstico adverso .
Sin embargo, el patrón y el tiempo hasta la recurrencia en pacientes con cáncer de mama luminal B fueron diferentes de los de los grupos no luminal debido a la terapia endocrina con tamoxifeno o IAs. Estas terapias bloquean la unión de los receptores hormonales a sus correspondientes receptores o disminuyen la formación de estrógenos derivados de los andrógenos, lo que inhibe la proliferación de los tumores y reduce el riesgo de recidiva tumoral y metástasis . En este estudio, se compararon 258 casos de cáncer de mama luminal B con 189 casos de cáncer de mama no luminal, y se descubrió que la edad media en el momento del diagnóstico era mayor (48:42) y que la proporción de pacientes posmenopáusicas era mayor (120/258:70/189) en las pacientes con cáncer de mama luminal B. La diferencia entre los grupos fue significativa (P = 0,045). Estos resultados son similares a los reportados en la literatura. Tras un análisis más detallado de las características de la recidiva y la metástasis en las pacientes con cáncer de mama luminal B, descubrimos que la tasa de incidencia acumulada a los 2 años y la tasa de incidencia acumulada a los 5 años eran del 29,4% (76/258) y el 66,3% (171/258), respectivamente, que eran inferiores a las tasas correspondientes en las pacientes con cáncer de mama no luminal. Sin embargo, la tasa de recidiva acumulada a los 2-5 años y la tasa de recidiva acumulada a los 5 años no fueron inferiores en las pacientes con cáncer luminal B . Es decir, el riesgo de recidiva y metástasis en las pacientes con cáncer de mama luminal B de 2 a 5 años y después de 5 años seguía presente, pero el riesgo en las pacientes con cáncer de mama no luminal había disminuido obviamente durante el mismo periodo . En un análisis retrospectivo de pacientes con cáncer de mama con metástasis a distancia, las mujeres con tumores ER-positivos presentaron un menor riesgo de recurrencia a distancia dentro de los primeros 5 años, pero este efecto no se observó en las pacientes ER-negativas, que mostraron una disminución del riesgo durante el período de 5 a 10 años después del diagnóstico . Según las directrices de la NCCN de 2013 para el cáncer de mama, se recomendó que las pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos se sometieran a una terapia endocrina durante al menos 5 años después de la finalización de la cirugía y la quimioterapia . Sin embargo, después de 2 años de terapia endocrina, el patrón de expresión del RE varió y se produjo una resistencia a los fármacos. Las características de la recidiva local y la metástasis a distancia en pacientes con cáncer de mama luminal B que se revelaron en este estudio eran coherentes con la teoría de las directrices mencionadas anteriormente y fueron confirmadas por una serie de estudios retrospectivos.
El riesgo de recidiva y el patrón de diseminación del sitio en el cáncer de mama depende de factores como el tratamiento y el subtipo intrínseco . La recidiva local después de la cirugía radical del cáncer de mama se considera normalmente un precursor de la metástasis a distancia. Engel et al. descubrieron que el riesgo de metástasis a distancia en pacientes con recidiva local postoperatoria era 3 veces mayor que en pacientes sin recidiva local postoperatoria. Sin embargo, algunos estudios descubrieron que la recidiva local postoperatoria del cáncer de mama no era el único signo de enfermedad sistémica. Según los indicadores de pronóstico, algunas pacientes con recidiva local podrían curarse . La recidiva local se manifiesta en dos cursos clínicos diferentes. Un curso es cuando la recidiva se produce muchos años después de la cirugía, que suele ser una progresión lenta con un pronóstico relativamente mejor. El otro curso es la recidiva local que en realidad se considera una manifestación local de la diseminación del tumor sistémico, que se desarrolla rápidamente y puede considerarse como la etapa inicial de la metástasis a distancia . Las pacientes de cáncer de mama con metástasis óseas y/o viscerales suelen tener un mal pronóstico, pero las pacientes con una única metástasis ósea tienden a experimentar una mayor supervivencia a largo plazo. Este estudio encontró que las pacientes con cáncer de mama luminal B experimentaron una mayor proporción de recurrencia local y metástasis ósea única, y tuvieron un mejor pronóstico en comparación con las pacientes con cáncer de mama no luminal. La recidiva local y la metástasis ósea única en pacientes con cáncer luminal B pueden estar asociadas a los patrones de resistencia a los fármacos de la terapia endocrina.
Se ha informado de que la expresión de HER2 en el cáncer de mama primario suele oscilar entre el 20 y el 30%. La sobreexpresión de HER2 (2+/3+) se encontró en el 48,57% de las lesiones primarias y en el 45,71% de las recidivas locorregionales. La positividad de HER2 se consideró un indicador pronóstico independiente de la supervivencia de las pacientes y se correlacionó con una serie de factores pronósticos adversos en el cáncer de mama, incluyendo una mayor aparición de metástasis y enfermedad micrometastásica de la médula ósea . Cheang et al. informaron de que el índice Ki67 y el estado del HER2 afectaban significativamente al pronóstico y al resultado clínico de las pacientes con cáncer de mama luminal B . Una comparación de las características de recurrencia y metástasis entre pacientes con cánceres de mama luminal B HER2- y HER2+ mostró que la mayoría de los casos compartían similitudes, como las tasas de recurrencia acumulada a 2 y 5 años. En nuestro estudio, se encontró una diferencia significativa entre los dos subgrupos con respecto al lugar de la primera metástasis a distancia. En comparación con el subgrupo HER2+, la proporción de pacientes con metástasis sólo ósea fue mayor en el subgrupo HER2 (P = 0,023). Por lo tanto, según el Consenso de St Gallen de 2013, la porción de pacientes con el subtipo luminal A para la que se cambió el diagnóstico al subtipo luminal B se caracterizó por la positividad del RE, la negatividad del HER2, la expresión de Ki67 > 14%, y la expresión de PgR < 20% .
La diferencia en la tasa de supervivencia del cáncer de mama con recaída y metástasis no sólo estaba relacionada con el tratamiento integral posterior, sino que también estaba relacionada con las características biológicas del propio tumor . Lobbezoo et al. analizaron retrospectivamente 835 casos de pacientes diagnosticados de cáncer de mama metastásico entre 2007 y 2009, y se realizó un seguimiento de la RMS. En comparación con los 24,8 meses del subtipo HR+/HER2, los 19,8 meses del subtipo HR-/HER2+ y los 8,8 meses del subtipo TN, la mayor supervivencia se observó en el subtipo HR+/HER2+ (mediana de 34,4 meses) (P < 0,0001) . En nuestro estudio, las pacientes con cáncer de mama no luminal con recaída y metástasis tuvieron un peor pronóstico que las pacientes de los grupos luminales B, lo que fue el caso tanto de la SLP como de la RMS. Curiosamente, la SLP de las pacientes con cáncer de mama luminal B HER2- fue mejor que la de las pacientes con cáncer de mama luminal B HER2+, pero la TME no fue significativamente diferente. La interacción entre las vías de señalización del HER2 y del RE en el cáncer de mama contribuye a la resistencia a la terapia hormonal. La combinación de trastuzumab y anastrozol produjo mejoras estadísticamente significativas en la SLP, el TTP, la RBC y la RUP en mujeres posmenopáusicas con CMB luminal B HER2+. En nuestro estudio, algunas pacientes con CMB luminal B HER2+ recibieron tratamiento con trastuzumab, lo que afectó a la SLP y la RMS. Este resultado sugiere que si queremos conseguir un impacto en términos de disminución de la mortalidad del cáncer de mama precoz, deberíamos centrarnos en la búsqueda de terapias adicionales para los diferentes subgrupos de la enfermedad luminal B.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un análisis retrospectivo con un tamaño de muestra pequeño. En segundo lugar, las directrices para el diagnóstico y el tratamiento se actualizan constantemente, la situación económica de los pacientes y la percepción de los pacientes con respecto al tratamiento cambian a menudo, la experiencia de los médicos se acumula y el tratamiento de los pacientes con metástasis y recidiva es diferente (por ejemplo, más pacientes HER2 + han recibido terapia dirigida a HER2 en los últimos años); todo esto puede conducir a diferencias en el resultado. En tercer lugar, en todas las pacientes con recidiva y metástasis, los subtipos luminales B representaban una proporción mucho mayor que la que se ha comunicado recientemente. Además, puede haber habido un potencial sesgo de selección/información y de confusión.
En conclusión, se observó una mayor proporción de recidiva local y metástasis ósea única en pacientes con cáncer de mama luminal B en comparación con las pacientes con cáncer de mama no luminal. El riesgo de recidiva y metástasis en pacientes con cáncer de mama luminal B durante un periodo de 2 a 5 años y después de 5 años seguía presente, pero el riesgo en pacientes no luminal había disminuido obviamente durante el mismo periodo. Las pacientes de cáncer de mama luminal B con recidiva o/y metástasis tenían un mejor pronóstico tras un tratamiento razonable. Los patrones de recidiva y el resultado clínico de las pacientes con cáncer de mama luminal B según el estado del HER2 también eran algo diferentes, lo que indicaba que una terapia individual precisa podría contribuir a una mejora del resultado clínico.