INTRODUÇÃO

O diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva (ICC)-uma condição cada vez mais comum1 – é geralmente baseado em dados clínicos e achados ecocardiográficos.2 Erros no diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva, entretanto, são relativamente comuns, especialmente na situação de atendimento primário e na sala de emergência; de fato, pensa-se que entre 25% e 50% de todos os diagnósticos clínicos de insuficiência cardíaca congestiva pronunciados nesses ambientes estão incorretos.3 Nos últimos anos, a determinação dos níveis de peptídeo natriurético cerebral (BNP e sua fração N-terminal conhecida como NT-proBNP) tem se mostrado útil no diagnóstico da insuficiência cardíaca congestiva. Estudos realizados em centros de atenção primária e emergências hospitalares têm confirmado a excelente precisão diagnóstica desses marcadores.4,5 Entretanto, sua determinação rotineira ainda não foi amplamente adotada; o custo desse procedimento e as dúvidas ainda não esclarecidas pelo trabalho experimental parecem estar entre os principais motivos responsáveis.6-12 Em relação a este último, a maioria dos estudos realizados nessa área tem sido de natureza monocêntrica, envolvendo centros selecionados e pacientes muito homogêneos – normalmente com função sistólica reduzida10-12 (bem diferente do quadro cotidiano de ICC visto na prática clínica). Além disso, eles oferecem valores de corte que variam muito entre si e que dependem da gravidade da dispnéia sofrida, do ambiente de saúde (emergência hospitalar ou outros ambientes) e da idade do paciente. O presente trabalho relata um estudo da utilidade diagnóstica da medição dos níveis de NT-proBNP em uma população de pacientes mais heterogênea, ou seja, em uma população mais semelhante àquela observada na prática rotineira. O estudo envolveu 12 hospitais espanhóis que representam diferentes níveis de atenção de saúde. Todos os pacientes apresentavam dispnéia (de gravidade diferente) tanto nas emergências hospitalares quanto nos ambulatórios especializados; alguns apresentavam função sistólica preservada, outros apresentavam função sistólica reduzida.

METHODS

Os sujeitos do estudo eram 247 pacientes consecutivos que se apresentavam nas emergências ou clínicas de cardiologia ou medicina interna de 12 hospitais espanhóis (ver apêndice) com dispnéia de início recente. Foram excluídos pacientes com diagnóstico prévio de insuficiência cardíaca ou outros problemas associados à dispnéia (doença broncopulmonar normalmente significativa), assim como os que apresentavam insuficiência renal (em diálise) e os que apresentavam síndrome coronária aguda. Todos os pacientes pertenciam às classes funcionais II, III ou IV da dispnéia. Todos foram explicados os objetivos do estudo, e todos deram seu consentimento para participar. O sangue foi retirado de todos os pacientes para determinar a concentração plasmática NT-proBNP. O diagnóstico de ICC foi sempre finalmente pronunciado por um médico especialista (que estava sempre “cego” para as concentrações de NT-proBNP detectadas) quando os critérios da Sociedade Européia de Cardiologia em relação aos sintomas clínicos e os resultados da ecocardiografia com Doppler2 foram atendidos. A história médica de cada paciente foi examinada e todos foram submetidos a ecodopplercardiografia, exame físico e radiografia de tórax antes de se chegar a tal diagnóstico. Para reduzir a variabilidade diagnóstica entre os centros, foram realizadas várias reuniões pelos médicos participantes com o objetivo de homogeneizar os critérios diagnósticos.

Nas clínicas participantes, as amostras de sangue dos pacientes foram coletadas entre as 08h00 e as 09h00; para aqueles que se apresentaram no pronto-socorro, as amostras de sangue foram coletadas em um momento apropriado durante a visita, mas sempre antes de iniciar o tratamento para insuficiência cardíaca. As amostras foram centrifugadas a 1500 rpm e armazenadas a 80oC até a análise. Os níveis de plasma NT-proBNP (pg/mL) foram determinados usando um analisador Elecsys 1010 (Roche Diagnostics).

Dados demográficos, clínicos, analíticos e ecocardiográficos foram coletados de cada paciente, introduzidos em um banco de dados e analisados por uma empresa independente usando o software SAS v. 8.02 para Windows.

Os pacientes foram divididos em 2 grupos, aqueles com dispneia por ICC e aqueles com dispneia de origem não-cardíaca. Os resultados para as variáveis medidas foram expressos em média ± desvio padrão (DP). As variáveis qualitativas foram comparadas pelo teste Χ2 e pelo teste McNemar para dados independentes e pareados, respectivamente. Os níveis NT-proBNP não mostraram distribuição normal e, portanto, foram comparados pelo teste de Mann-Whitney ou Wilcoxon (para dados independentes e pareados, respectivamente). O teste Kruskal-Wallis foi usado para comparar mais de 2 grupos de dados não pareados. Foram produzidas curvas de característica operacional do receptor (ROC) para os valores NT-proBNP em relação ao diagnóstico de CHF. A precisão diagnóstica foi determinada através do cálculo da sensibilidade, especificidade e das potências preditivas positivas e negativas dos valores de corte NT-proBNP. A significância foi definida em P

RESULTADOS

A idade média dos pacientes foi de 70±11 anos; 131 (57%) eram homens e 116 (43%) eram mulheres. A insuficiência cardíaca congestiva foi diagnosticada em 161 pacientes (65%); nos 86 (35%) restantes, a dispnéia foi devida a uma causa não cardíaca. Entre aqueles com ICC, 44% caíram na classe funcional II, outros 44% caíram na classe III, e 12% caíram na classe IV. Entre aqueles com dispnéia de origem não cardíaca, 89% caíram na classe funcional II, 8% na classe III e 3% na classe IV; a causa primária da dispnéia nesses pacientes foi a doença broncopulmonar (57 pacientes ), seguida de anemia (10 pacientes ), ansiedade (8 pacientes ), obesidade grave (7 pacientes ) e dispnéia de origem multifatorial (idade, obesidade, sedentarismo, etc.) (4 pacientes ).

Diferenças nos Resultados dos Exames Clínicos, Analíticos e Físicos de Pacientes com e sem Insuficiência Cardíaca Congestiva

Tabela 1 mostra as características demográficas e os antecedentes médicos relevantes dos 2 grupos de pacientes. A idade dos pacientes com insuficiência cardíaca foi significativamente maior, não havendo diferença em relação ao sexo. A prevalência de fatores de risco cardiovascular foi semelhante nos dois grupos, exceto por uma prevalência ligeiramente maior de hiperlipidemia nos pacientes com dispneia de origem não cardíaca (36% contra 22%; P=,02). A Tabela 2 mostra os resultados do exame físico de ambos os grupos de pacientes. Não foram observadas diferenças significativas em termos de peso corporal, altura ou pressão sanguínea. A freqüência cardíaca foi maior nos pacientes com diagnóstico de ICC (PPP

Tabela 3 mostra os principais resultados bioquímicos e analíticos. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em termos de concentrações de hemoglobina, íon sérico ou creatinina quinase, embora os pacientes com ICC tivessem níveis mais elevados de açúcar no sangue e bilirrubina e uma maior concentração sérica de creatinina.

A tabela 4 mostra os resultados eletrocardiográficos, radiográficos e ecocardiográficos para ambos os grupos de pacientes. Aqueles com ICC mais comumente apresentaram eletrocardiograma anormal (93% comparado a 46%; P PPPP

Embora as especificidades dos critérios de Framingham parâmetros clínicos para o diagnóstico de ICC tenham sido altos (98% para crepitações pulmonares, 96% para terceira bulha cardíaca e 76% para cardiomegalia), sua sensibilidade diagnóstica foi baixa: 15% para crepitações, 25% para terceira bulha cardíaca e 45% para cardiomegalia. A sensibilidade geral dos critérios de Framingham foi de apenas 52%.

Diagnóstico A utilidade do nível NT-proBNP no diagnóstico de ICC

Os níveis plasmáticos NT-proBNP registrados foram significativamente maiores nos pacientes com ICC (5600±7988 pg/mL comparado a 1182±4104 pg/mL naqueles com dispneia de origem não cardíaca; P=.0001) (Figura 1). Entre os pacientes com ICC, o NT-proBNP aumentou com a classe funcional (P=,036; Figura 1). Entretanto, não foram observadas diferenças significativas nesses valores entre os pacientes com ICC mais uma FEVE acima ou abaixo de 45%, nem entre aqueles com ou sem hipertrofia ventricular esquerda (Figura 2). Os pacientes com padrão diastólico ventricular comprometido, conforme determinado pelo ecodopplercardiograma, apresentavam níveis de NNT-proBNP maiores do que aqueles com padrão diastólico normal (5991±6672 pg/mL comparados a 3141±5237 respectivamente; P=.002).

Figure 1. Média dos níveis plasmáticos N-terminal BNP e NT-proBNP em pacientes com e sem insuficiência cardíaca congestiva, e em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva estratificada pela classe funcional da dispnéia.

Figura 2. Média dos níveis plasmáticos N-terminal BNP e NT-proBNP em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de acordo com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (acima ou abaixo de 45%), e a presença ou ausência de hipertrofia ventricular esquerda (HVE). NS indica não significante.

Figure 3 mostra a área sob a curva ROC para NT-proBNP plasmática em relação ao diagnóstico de ICC. A área média sob a curva foi de 0,87±0,02 (intervalo de confiança de 95%, 0,82-0,91). O valor de corte NT-proBNP de 1335 pg/mL mostrou uma sensibilidade de 77%, uma especificidade de 92%, um poder preditivo positivo de 94% e um poder preditivo negativo de 68% para o diagnóstico de insuficiência cardíaca. Isso significa que 94% dos pacientes com dispnéia que apresentavam valor NT-proBNP >1335 pg/mL tinham ICC, embora quase um terço dos pacientes com valores mais baixos também tivesse ICC. O valor de 76 pg/mL apareceu como um valor de corte com um poder preditivo negativo muito alto. A sensibilidade deste valor para o diagnóstico de CHF foi de 98%, a especificidade muito baixa de 16%, a potência preditiva positiva de 70% e a potência preditiva negativa de 93%. Assim, pacientes com dispneia com valores de NT-proBNP de

Figure 3. Curva ROC para o valor diagnóstico do NT-proBNP. S indica sensibilidade; Sp, especificidade; PPP, potência preditiva positiva; NPP, potência preditiva negativa.

DISCUSSÃO

É bem conhecido que um diagnóstico de ICC feito em centros de atenção primária e salas de emergência é frequentemente errado – na verdade, cerca de 25%-50% de todos os diagnósticos de ICC pronunciados em tais ambientes são incorretos.3 Uma das razões para isto é a pouca precisão diagnóstica dos sintomas, sinais e achados eletrocardiográficos e radiológicos associados à ICC. Isto é confirmado pelos resultados atuais. A Tabela 2 mostra que crepitações foram ouvidas em apenas 15% dos pacientes diagnosticados com insuficiência cardíaca e que um terceiro som cardíaco foi ouvido em apenas 26%. Embora esses achados sejam muito específicos para o diagnóstico de ICC (só foram ouvidos em 1% e 3%, respectivamente, dos pacientes com dispnéia de origem não-cardíaca), sua sensibilidade é muito baixa. O oposto é verdadeiro dos achados radiográficos e eletrocardiográficos, que têm uma sensibilidade maior, mas especificidade muito baixa. Outra razão para tantos diagnósticos incorretos é o escasso acesso a equipamentos ecocardiográficos na sala de emergência e no ambiente de atendimento primário, juntamente com problemas na interpretação dos resultados. Portanto, é muito importante que novas técnicas de diagnóstico, confiáveis, simples e acessíveis se tornem disponíveis se quisermos melhorar a nossa precisão no diagnóstico da insuficiência cardíaca. Uma dessas técnicas é a determinação do BNP e NT-proBNP plasmático. Vários estudos demonstraram a excelente precisão destes marcadores bioquímicos no diagnóstico da insuficiência cardíaca,6-12 o que levou à sua inclusão no algoritmo de diagnóstico da Sociedade Européia de Cardiologia.2 Estes peptídeos também parecem ser úteis na estratificação prognóstica,13,14 na seleção dos candidatos a transplante cardíaco,15 e no monitoramento do tratamento da insuficiência cardíaca.16 Outros estudos têm demonstrado que estes peptídeos são importantes na determinação do prognóstico de pacientes submetidos a transplante cardíaco,17 na avaliação prognóstica de síndromes coronarianas agudas,18,19 e mesmo na estenose aórtica.20

Porém, apesar das evidências sobre as vantagens de se determinar os níveis de BNP e NT-proBNP, isto não é amplamente praticado. Em certa medida isso pode ser devido aos custos envolvidos, mas uma influência adicional podem ser as dúvidas e controvérsias que ainda envolvem os resultados dos estudos acima mencionados. A maioria tem sido de estudos de centro único – muitas vezes envolvendo unidades especializadas e selecionadas de CHF – o que naturalmente levanta preocupações sobre se os resultados obtidos são aplicáveis a uma população mais geral de pacientes com CHF. Em vários estudos, por exemplo, apenas pacientes com disfunção sistólica foram incluídos10-12–uma condição que só é observada em 50%-60% dos pacientes com CHF.1 Outra fonte de dúvida para o clínico geral é a diversidade de unidades utilizadas (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 tornando os valores de corte diferentes, dependendo das unidades em que são expressos (recentemente, chegou-se a um consenso de que as unidades pg/mL devem ser utilizadas). Outro possível problema é a variabilidade dos valores de corte recomendados por cada estudo (mesmo quando utilizam as mesmas unidades); dependendo do peso corporal e da idade, os níveis de BNP e NT-proBNP podem variar para o mesmo grau de insuficiência cardíaca e pressão intraventricular.10 Além disso, os valores de corte recomendados são menores quando esses peptídeos são usados no rastreamento de CHF na população em geral ou na atenção primária do que na sala de emergência quando se trata de pacientes com dispnéia mais grave.6,10-12

O presente trabalho procura esclarecer algumas destas dúvidas através de um desenho multicêntrico envolvendo 12 hospitais espanhóis (representando diferentes níveis de cuidados de saúde), envolvendo pacientes que se apresentam em urgências e clínicas de cardiologia ou medicina interna com dispneia de início recente e sem doença previamente diagnosticada que possa dar origem a tais sintomas. A idade média da população estudada foi de 70 anos, quase metade dos pacientes eram mulheres, a gravidade da dispnéia foi muito variável (44% dos pacientes estavam na classe funcional II, outros 44% na classe III e 12% na classe IV), e a média da FEVE foi quase normal em 49±18% (significando que uma boa proporção dos pacientes tinha função sistólica preservada). A população estudada foi, portanto, representativa da população geral de pacientes com ICC ou dispnéia. É importante ressaltar que os resultados parecem confirmar os achados anteriores. Os níveis de plasma NT-proBNP foram significativamente maiores nos pacientes com ICC do que naqueles com dispnéia de origem não-cardíaca (Figura 1), e mostraram muito boa precisão diagnóstica (área sob a curva ROC 0,87 0,02; IC 95%, 0,82-0,91) (Figura 3). O nível de NT-proBNP aumentou com a gravidade da dispnéia (Figura 1), confirmando os resultados de outros estudos.6,10,11 Curiosamente, os valores de NT-proBNP foram semelhantes em pacientes com ICC e FEVE acima ou abaixo de 45% (Figura 2). Isso indica que os níveis de TN-proBNP são úteis no diagnóstico de ICC com função sistólica preservada. Outro aspecto interessante do presente estudo é que a precisão diagnóstica, embora notável, foi um pouco menor do que a registrada em outros estudos que envolveram pacientes mais homogêneos. No presente estudo, a área sob a curva ROC foi de 0,87±0,02, enquanto na maioria dos outros estudos foi acima de 0,90,6-12 O valor ótimo de corte no presente estudo foi de 1335 pg/mL; isto foi associado a um poder preditivo negativo de 68%, enquanto em outros estudos este valor foi >90%. O poder preditivo positivo do nível NT-proBNP na presente amostra foi muito elevado (94%). Isso significa que, em uma população com as características da presente amostra, quase todos (94%) aqueles que apresentam em uma emergência ou ambulatório com valores de NT-proBNP de >1335 pg/mL têm CHF. Entretanto, cerca de 32% dos pacientes com valores mais baixos também têm CHF. Se for utilizado o valor de corte inferior de 76 pg/mL, quase 100% dos pacientes com valores mais baixos não teriam ICC, embora a especificidade deste valor de corte seja muito baixa. 22 encontraram uma área sob a curva (0,72) inferior à do presente estudo, embora esses autores tenham obtido um maior poder preditivo negativo (92%). O corte ótimo proposto neste estudo anterior foi de 900 pg/mL.22 Como Bayés-Genís postula no editorial que acompanha este artigo, determinar os níveis destes peptídeos seria de maior utilidade em pacientes com dispnéia de origem duvidosa e de menor utilidade quando os resultados do exame físico e outros achados iniciais apontam claramente para uma causa definitiva de dispnéia.23

CONCLUSÕES

A determinação dos níveis plasmáticos de NT-proBNP é muito importante no diagnóstico de ICC na população geral de pacientes com suspeita de ICC. Entretanto, os resultados atuais mostram algumas diferenças em relação aos resultados publicados anteriormente, envolvendo pacientes mais selecionados. A precisão diagnóstica, embora boa, foi um pouco menor do que em estudos anteriores, e 2 valores de corte parecem ser necessários, uma regra de CHF em valor e um valor de CHF excluído. Os resultados atuais mostram que o valor ótimo de corte é mais eficiente em termos de confirmação de um diagnóstico de CHF (poder preditivo positivo muito alto) do que para excluí-lo (menor poder preditivo negativo, o oposto do relatado em estudos anteriores). O fato de que mais da metade dos pacientes da presente amostra apresentava uma FEVE de 45% ou maior (ou seja, a maioria da população diagnosticada com ICC tinha função sistólica preservada) pode ter influenciado os presentes achados; estudos recentes indicam que os peptídeos natriuréticos estão associados ao aumento dos diâmetros ventriculares.24 Portanto, pode ser necessário estudar o valor diagnóstico da determinação dos níveis NT-proBNP em pacientes com ICC com função sistólica preservada e reduzida.

A principal limitação do presente estudo é que o tamanho da amostra não permitiu a análise das diferentes faixas etárias – e os valores de corte podem variar com a idade do paciente.25 Os pacientes com dispnéia grave que se apresentavam no pronto-socorro também não puderam ser separados daqueles com dispnéia menos grave que se apresentavam no ambulatório. Além disso, o efeito do peso corporal26 sobre os resultados não pôde ser estudado. Entretanto, os resultados confirmam a utilidade diagnóstica da determinação dos níveis de NT-proBNP em pacientes não-selecionados suspeitos de sofrer ICC. A determinação desses marcadores deve ser incluída na avaliação global desses pacientes, como indicado nas recentes diretrizes publicadas pela Sociedade Européia de Cardiologia.2

APPENDIX. CENTRO PARTICIPANTES E PESQUISADORES

Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Hospital Universitário de Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Hospital Reina Sofía (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Hospital San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Hospital Clínico Universitário de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Hospital Vall d’Hebron (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Hospital Virgen del Rocío (Sevilha): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Hospital de Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Hospital Miguel Servet (Zaragoza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Hospital General Universitario de Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hospital Clinico de Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Hospital Fundación Alcorcón (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.

*O anexo contém uma lista de todos os investigadores do Estudo do Muticenter espanhol NT-proBNP-IC e hospitais participantes.

Este trabalho foi parcialmente financiado por uma bolsa da Roche Diagnostics.