DISCUȚII

Supraviețuirea este, în mod tradițional, cel mai important rezultat în tratamentul cancerului.8 Supraviețuirea globală semnifică decesul din orice cauză și reprezintă o măsură discretă, reproductibilă și universal recunoscută. Cu toate acestea, pentru a evalua în mod corespunzător rezultatul, diferite criterii de evaluare pot fi mai adecvate; supraviețuirea fără boală este importantă în contextul adjuvant, supraviețuirea fără progresie la pacienții cu boală metastatică, supraviețuirea fără simptome în contextul paliativ și supraviețuirea fără evenimente în evaluarea pe termen lung a tratamentelor potențial curative.9 Fără a cunoaște istoria naturală a unui proces de boală (adică supraviețuirea preconizată fără tratament), este dificil, dacă nu imposibil, să se conceapă în mod corespunzător un studiu clinic pentru a evalua modul în care pacienții ar putea beneficia de tratament.10 O mare parte din literatura de specialitate care dezbate tratamentul adecvat al PMP se bazează pe supraviețuirea generală. Valoarea supraviețuirii globale ca punct final al studiului atunci când se iau în considerare pacienții cu PMP este limitată, deoarece nu reușește să caracterizeze impactul recurenței bolii, al tratamentului în curs și al toxicității legate de tratament asupra calității vieții pacienților cu această boală insidioasă, cu evoluție lentă. Din cauza înțelegerii noastre limitate a istoriei naturale a pacienților cu PMP, concluziile bazate în principal pe supraviețuirea globală trebuie interpretate cu prudență.

Pentru a depăși unele dintre aceste limitări din literatura de specialitate, acest studiu încearcă să utilizeze standarde publicate anterior, care pot permite comparații mai utile cu rapoartele anterioare. În acest studiu, datele patologice au fost analizate folosind o schemă comparabilă cu cea propusă de grupul lui Sugarbaker.4 Leziunile au fost clasificate ca adenocarcinom mucinos cu un modificator de grad scăzut sau ridicat pentru a reflecta gradul histologic al celulelor epiteliale neoplazice. Prin definiție, denumirea de adenocarcinom mucinos de grad scăzut este sinonimă cu termenul de adenomucinoză peritoneală diseminată, așa cum este definit în rapoartele lor. Deși Sugarbaker et al. au afirmat că termenul PMP ar trebui aplicat numai cazurilor benigne ale bolii, alții sugerează că ar trebui aplicat și afecțiunilor maligne de grad scăzut.11,12 În această serie, supraviețuirea mediană globală a fost de 9,8 ani. Pacienții cu adenocarcinom mucinos, de grad scăzut, au avut o supraviețuire generală mai bună, de 12,8 ani, comparativ cu cei cu varianta de grad înalt, la care supraviețuirea mediană a fost de 4 ani. Acest raport confirmă observațiile făcute de alții, conform cărora caracteristicile biologice asociate cu formele de grad scăzut de PMP sunt asociate în mod independent cu o supraviețuire îmbunătățită.4,13

Susținerea unei terapii mai agresive pentru PMP se bazează adesea pe comparații ale supraviețuirii globale în grupuri de pacienți cu subtipuri patologice diverse sau slab specificate. Pacienții cu PMP selectați pentru paradigme terapeutice agresive, cum ar fi cele susținute de grupul lui Sugarbaker,2,3,14 prin definiție au doar leziuni benigne sau de grad scăzut. Demonstrarea unei supraviețuiri îmbunătățite într-un grup favorabil în urma unei terapii maxime nu permite să se concluzioneze în mod corespunzător dacă rezultatele superioare au fost cauzate de biologia procesului patologic, de o bună selecție a pacienților sau de tratamentul specific. În instituția noastră a fost utilizată o strategie de tratament diferită, bazată pe aplicarea selectivă a unor proceduri de debulking extinse și pe prioritatea acordată conservării funcției și gestionării simptomelor. După cum se arată în figura 6, supraviețuirea globală din această serie este echivalentă cu ratele de supraviețuire la 5 și 10 ani de 75% și 68% raportate de Esquivel și Sugarbaker3 și Ronnett et al.3,13 Deși pacienții din ambele rapoarte au avut o patologie favorabilă definită prin criterii similare, există limitări ale acestui tip de analiză, deoarece probele au fost examinate de patologi diferiți și este posibil ca criteriile utilizate să nu reflecte pe deplin nuanțele inedite inerente unei analize patologice complete. Cu toate acestea, această observație nu susține concluziile autorilor care propun că citoreducerea radicală și tratamentul adjuvant intraperitoneal sunt responsabile de îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu PMP. Aceasta sugerează că biologia bolii, mai degrabă decât agresivitatea tratamentului, definește în cele din urmă rezultatul.

În acest studiu, supraviețuirea îmbunătățită a fost asociată cu citoreducția completă. Pacienții care au putut fi supuși unei citoreducții complete la un moment dat în timpul tratamentului au avut o supraviețuire mediană de 12,8 ani. Această constatare este în concordanță cu alte rapoarte care sugerează că supraviețuirea îmbunătățită este asociată cu citoreducția completă.15-18 Rolul cauză-efect al citoreducției chirurgicale, totuși, nu este clar. În acest studiu, operațiile ESS-3 mai extinse nu au fost asociate în mod clar nici cu o supraviețuire îmbunătățită, nici cu o probabilitate mai mare de citoreducere completă. Deși este imposibil de comparat în mod direct amploarea intervențiilor chirurgicale efectuate între acest studiu și alte studii, amploarea intervenției chirurgicale, așa cum este demonstrată de scorul ESS, reflectă un fenomen dependent de chirurg, care nu este asociat în mod independent cu o supraviețuire îmbunătățită în această serie. Deși denumirea patologică nu a fost asociată cu capacitatea de a realiza o citoreducție completă, caracterul complet al citoreducției poate reflecta un fenomen legat de boală (amploarea bolii) și apare ca fiind mai predictiv pentru rezultat. Este imposibil de spus într-o analiză retrospectivă dacă impactul tratamentului (citoreducția completă), biologia tumorii sau selecția pacienților a fost cel care a dus la beneficiul asociat în materie de supraviețuire. Variabilele de confuzie, cum ar fi momentul intervenției (creșterea prejudecății timpului de plumb la acei pacienți care au fost supuși mai devreme citoreducției bolii de volum redus) sunt, de asemenea, imposibil de luat în considerare în acest tip de studiu.

Analiza datelor de recurență din această serie subliniază limitările utilizării supraviețuirii globale ca punct final principal în evaluarea pacienților cu PMP. După citoreducerea completă, 91% dintre pacienții din această serie au prezentat recidivă a bolii, cu un interval median fără boală de numai 24 de luni. Intervalul fără boală nu a fost asociat cu subgrupul patologic, amploarea intervenției chirurgicale sau numărul de operații. Chiar și la pacienții care au înregistrat cele mai bune rezultate, recidiva bolii a fost frecventă. Nouăzeci la sută dintre supraviețuitorii la 10 ani au avut nevoie de mai multe operații pentru recurența PMP, iar 77% au avut dovezi ale bolii fie la deces, fie la încheierea urmăririi. Alți autori au observat că recidiva este frecventă după o operație pentru PMP. În seria Mayo, 67% dintre pacienți au dezvoltat în cele din urmă o recidivă, iar 50% dintre recidive au avut loc în termen de 2,5 ani.15 Deși s-a afirmat că recidiva pe termen scurt a PMP în urma unor operații agresive de debulking se situează între 35% și 40%, datele privind recidiva la supraviețuitorii pe termen lung sunt necunoscute în literatura de specialitate.1,18 O astfel de raportare incompletă limitează capacitatea de a face comparații utile cu datele din acest raport. Cu toate acestea, aceste date sugerează că o stare liberă de boală nu este o cerință absolută pentru supraviețuirea pe termen lung în PMP.

Deși o supraviețuire demonstrabilă pe termen lung face tentantă afirmația că intervenția chirurgicală pentru PMP este potențial curativă, probabilitatea ridicată de boală recurentă asociată cu supraviețuirea pe termen lung sugerează cu tărie că astfel de afirmații sunt imprecise. Deși vindecarea, definită ca supraviețuire pe termen lung fără recidivă, este rară, aplicarea atentă a intervențiilor chirurgicale poate fi benefică pentru pacienții atent selectați. Din nefericire, terapia chirurgicală este adesea privită într-o manieră prea simplistă, bazată fie pe desemnări “curative”, fie “necurative”. În cadrul curativ, această gândire binară poate duce la aplicarea unei abordări excesiv de agresive, cu toxicitățile asociate, până când un pacient devine în mod clar irecuperabil. Atunci când “vindecarea” nu este posibilă, aceasta poate duce la un nihilism terapeutic care poate neglija importanța unei îngrijiri paliative solide. Folosirea termenului de remisiune, utilizat frecvent pentru a descrie boala stabilă la pacienții cu tumori maligne hematologice, ar fi o modalitate mai precisă de a descrie evoluția pacienților cu PMP într-o stare fără boală sau fără simptome.19

Semnificația unei astfel de terminologii nu este o simplă chestiune de semantică. În timpul fazei curative a terapiei, consecințele tratamentului, cum ar fi toxicitatea acută severă, disconfortul pacientului și chiar mortalitatea, pot fi privite ca riscuri acceptabile pentru a obține prelungirea vieții.20 Problemele funcționale și de calitate a vieții asociate cu rezecțiile digestive superioare și inferioare semnificative efectuate uneori în timpul procedurilor chirurgicale agresive pentru PMP nu pot fi subestimate. Preconizând deciziile cu așteptări de vindecare, chirurgul poate încuraja pacientul să accepte riscuri pe care altfel nu le-ar considera acceptabile. În plus, prezentarea datelor de supraviețuire în afara contextului istoriei naturale a PMP sau fără date relevante privind recidivele poate potențial “încadra” sau influența deciziile pacientului într-o manieră necorespunzătoare. După cum au scris Lustig și Scardino21 , “cerința etică de a evita încadrarea este deosebit de relevantă în cazul afecțiunilor cronice sau cu evoluție lentă, în care datele privind eficacitatea relativă a alternativelor de tratament rămân neclare, iar tendința de a fi nejustificat de entuziast în ceea ce privește propria specialitate și nejustificat de pesimist în ceea ce privește alte alternative trebuie combătută cu tărie”. În ciuda entuziasmului unui pacient individual cu privire la o astfel de terapie, în astfel de circumstanțe, chirurgul trebuie să dea dovadă de o prudență deosebită pentru a evita minimizarea riscurilor de morbiditate și de reducere a calității vieții care ar putea rezulta. Prin subestimarea incertitudinilor cunoscute cu privire la PMP, chirurgii nu numai că subminează procesul de consimțământ în cunoștință de cauză, dar pun în pericol și bazele unei alianțe terapeutice puternice și durabile, care va fi cu siguranță necesară pentru îngrijirea optimă a pacientului în timpul supraviețuirii pe termen lung asociată cu această boală.22

Ca majoritatea celorlalte rapoarte privind PMP, selecția pacientului joacă un rol major în orice terapie care este utilizată. În această serie, intenția chirurgicală a fiecărei operații ulterioare a evoluat pe parcursul evoluției bolii. În timpul intervențiilor inițiale, operațiile au avut tendința de a fi mai agresive și au dus mai des la o citoreducere completă. Deși pacienții prezentau de obicei simptome, pacienții asimptomatici au fost aduși mai frecvent la operație pentru o boală apreciată doar la studiile radiografice sau la examenul fizic. Acest raport demonstrează mai mulți factori care pot explica, în parte, schimbarea abordării chirurgilor față de pacienții cu PMP. În urma unei proceduri ESS-3, încercările ulterioare de citoreducere completă au avut rareori succes. Poate că chirurgii au ales să nu ofere pacienților o nouă intervenție chirurgicală radicală, după ce au eșuat deja la o încercare anterioară. În plus, în urma unei operații anterioare asociate cu o complicație majoră, pacienții au beneficiat rareori de o operație suplimentară, ceea ce sugerează că chirurgii aleg să nu selecteze pacienții pentru proceduri suplimentare în urma unei morbidități grave în trecut. După încercările inițiale de terapie mai agresivă, operațiile au devenit progresiv mai paliative prin natura lor. Este imposibil, într-un astfel de raport, să se determine ce factori au fost utilizați de chirurgi pentru a selecta pacienții cu PMP pentru operații paliative. Pentru autori, se pare că severitatea simptomelor, starea fizică și funcțională, durabilitatea așteptată a intervenției și supraviețuirea așteptată a pacientului joacă un rol semnificativ în acest proces de luare a deciziilor.

PMP rămâne o boală care urmează “o evoluție clinică neîntreruptă, dar prelungită. “15 În ciuda unei înțelegeri mult îmbunătățite cu privire la biologia acestei afecțiuni, impactul terapiei este încă incomplet înțeles. Chiar dacă citoreducerea completă este asociată cu o supraviețuire generală prelungită, recidiva bolii este frecventă și sunt necesare frecvent operații multiple. Pacienții se pot bucura de perioade susținute de remisiune, fără simptome, dar supraviețuirea fără boală pe termen lung este extrem de rară. În încercările de a crea protocoale de tratament atractive din punct de vedere teoretic și uniforme, rolul critic al selecției pacienților nu trebuie minimizat, ci mai degrabă explorat pentru a înțelege factorii-cheie implicați în luarea unei bune decizii clinice. Nu trebuie să se uite înțelepciunea exprimată anterior de Cady23 , aplicabilă în mod special studiului PMP. El scrie: “în lumea oncologiei chirurgicale: Biologia este rege; selecția este regina, iar detaliile tehnice ale procedurilor chirurgicale sunt prinții și prințesele regatului. Ocazional, prințul și prințesa încearcă să uzurpe tronul; aproape întotdeauna nu reușesc să învingă forțele puternice ale Regelui și Reginei”. În viitor, studiile randomizate care utilizează parametri clinici relevanți și grupuri de control adecvate ar putea constitui baza unei mai bune înțelegeri a rolului chirurgiei în PMP. Deși mulți au ajuns la concluzia că raritatea acestei boli împiedică un astfel de studiu, mărimea rapoartelor documentate acum în literatura de specialitate sugerează că astfel de eforturi într-un cadru multicentric ar putea fi posibile.

.