Diskuze

Tento případ popisuje nikdy nekouřícího pacienta, LFS, jehož recidivující metastazující adenokarcinom plic obsahoval aktivační a senzibilizující mutace EGFR a ERBB2 a který dosáhl kompletní odpovědi na duální inhibitor EGFR a ERBB2. Tento případ přináší řadu relevantních klinických, diagnostických a vědeckých úvah.

Bylo by velmi zajímavé zjistit, zda mutace EGFR a ERBB2 u našeho pacienta koexistují v jednom nádorovém klonu, nebo představují dva nezávislé klony, a v budoucnu se budeme snažit tuto otázku řešit dalšími testy, pokud to bude možné, například pomocí protilátek specifických pro mutaci. Byli jsme schopni vyhodnotit frekvence alel těchto mutací z klinického vzorku a velmi podobné frekvence alel mutací EGFR a ERBB2 silně naznačují jejich společný výskyt v rámci jednoho klonu nádorových buněk. V takových případech by se mohlo uvažovat o dalším testování i v době progrese, aby se lépe vyřešilo, která mutace/cesta je klíčová pro vznik rezistence k lékům. Pouze asi 1 % karcinomů plic nese v době diagnózy duální řídící mutace.10 Tato četnost však může být podhodnocena, protože u pacientů s pokročilým karcinomem plic mohou mít obvyklé metody testování, jako je přímé sekvenování, sníženou citlivost, protože podíl nádorové DNA v typickém vzorku je často nižší než 20 %.11

Naše pacientka je nositelkou zárodečné linie změny TP53, která ji predisponuje k více malignitám, jako je Schwannom, adenokarcinomy plic a prsu a atypický leiomyom. TP53 je protein potlačující vznik nádorů, jehož funkce se u nádorových onemocnění často ztrácí v důsledku missense mutací genu TP53. Bylo zjištěno, že mutace TP53 se u pacientů s karcinomem plic vyskytují společně s mutacemi EGFR, jak bylo zaznamenáno u 38 % japonských pacientů s karcinomem plic s mutacemi EGFR a hlášeno u 34 % pacientů s karcinomem plic v mezinárodním projektu The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) a Network Genomic Medicine (NGM) o klasifikaci založené na genomice.12,13 Je pravděpodobné, že ztráta TP53 může predisponovat k synchronnímu rozvoji onkogenních změn EGFR a ERBB2 prostřednictvím zhoršené odpovědi na poškození DNA, protože jinak se tyto onkogenní události vyskytují současně jen zřídka. Velmi zajímavá je nedávná kazuistika pacientky s LFS a karcinomem prsu a plic, která uvádí podobné duální mutace EGFR a ERBB2 a odpověď na léčbu lapatinibem.14 Vztah mezi TP53 a duálními mutacemi EGFR/ERBB2 může být kauzální nebo asociativní, ale v současné době není definován a může být zkoumán prostřednictvím registrů nádorů LFS. Je zajímavé, že nádory s mutací TP53 a mutací EGFR si vedly hůře než nádory s divokým typem TP53 a mutací EGFR.13 Další zkoumání molekulárních charakteristik onkogenních drah podmíněných mutací TP53 může odhalit další diagnostické a terapeutické poznatky o nádorech LFS.

Mutace genu L858R EGFR u pacientky původně nebyla nalezena z buněčného bloku pleurální tekutiny při přímém sekvenování EGFR, což je standardizované molekulární vyšetření. Vzorek obsahoval nádorové buňky s příměsí nenádorových buněk, což spolu s vysoce buněčným zánětlivým pozadím pravděpodobně ovlivnilo citlivost a vedlo k falešně negativnímu výsledku testu. Později byla přítomnost mutace L858R potvrzena standardním sekvenováním na původním primárním vzorku pacienta, což byl buněčnější resekční vzorek z roku 2007. Tato situace ukazuje, že je nutná pečlivá komunikace mezi ošetřujícími lékaři a pracovišti patologie, aby bylo zajištěno, že k testování budou použity klinicky nejvhodnější a technicky nejlepší vzorky. Přestože je již dlouho známo, že se mutace ERBB2 vyskytují u karcinomu plic a jsou považovány za akční, plošné testování ERBB2 se neprovádí.15 V případě našeho pacienta by standardní molekulární testování neodhalilo přítomnost současné mutace ERBB2. Takové případy by mohly naznačovat, že budoucí standardní molekulární testování by mohlo zahrnovat i změny ERBB2. Genomické profilování pomocí komplexního klinického sekvenování nové generace, jak bylo provedeno v tomto případě, odhalí u vysokého podílu pacientů akční genomické změny, a umožní tak optimální výběr molekulárně cílené léčby pro lepší výsledky pacientů.16 Nedávná studie prokázala proveditelnost komplexního genomického profilování založeného na sekvenování nové generace klinického stupně při popisu změn v cytologických vzorcích, včetně tenkojehlových aspirací (FNA) plicních nádorů. U novotvarů slinivky břišní byla zjištěna dokonalá (100%) shoda mezi genomickými profily FNA a všech dostupných odpovídajících nádorových resekátů.17

Klinicky i rentgenologicky tento pacient pozoruhodně reagoval na afatinib, inhibitor tyrozinkinázy (TKI) druhé generace, který ireverzibilně inhibuje kinázy EGFR a ERBB2/HER2.18,19 Ačkoli odpověď tohoto pacienta může převážně záviset na inhibici jedné onkogenní dráhy, tento případ vysoce naznačuje, že klíčovým cílem byly obě dráhy. Nádory nesoucí běžné aktivační změny EGFR, záměny báze L858R a delece exonu 19, jsou vysoce citlivé na léčbu inhibitory tyrozinkinázy EGFR s mírou odpovědi 60-80 %. Klinická citlivost plicních adenokarcinomů s mutací ERBB2 nebyla dosud důsledně hodnocena, zejména kvůli nedostatku rutinního testování. Nedávno však byla zahájena prospektivní “košová studie” neratinibu, pan-ERBB2 inhibitoru, u pacientů se změnami ERBB2 do značné míry nezávislými na místě vzniku (NCT01953926). Předklinické zprávy ukazují, že změny ERBB2 reagují na anti-ERBB2 terapii, včetně ireverzibilních inhibitorů HER2 afatinibu a dacomitinibu.20

Afatinib je účinný nízkomolekulární ireverzibilní pan-ErbB inhibitor (EGFR, IC50 0,5 nM a ERBB2, IC50 14 nM).19 Úplná odpověď na afatinib byla zaznamenána u karcinomu plic s mutacemi EGFR (delece 19 nebo L858R).21 Ve srovnání s chemoterapií v první linii s dvojkombinací afatinib zlepšil přežití bez progrese u pacientů s mutacemi aktivujícími EGFR, což vedlo k jeho nedávnému schválení FDA. Afatinib je také účinným inhibitorem kinázy ERBB2.22 Vzhledem k další aktivitě afatinibu proti HER2 je aktivně zkoušen pro karcinom prsu a pro další nádory řízené EGFR a HER2.18,23-25 Monoterapie afatinibem prokázala klinickou aktivitu u ERBB2 pozitivního karcinomu prsu, včetně karcinomu prsu rezistentního na trastuzumab.24

Afatinib je aktivní nejen proti mutacím EGFR, na které jsou cíleny TKI první generace, jako je erlotinib nebo gefitinib, ale zdá se, že má také určitou preklinickou aktivitu proti mutacím EGFR, které nejsou citlivé na tyto standardní terapie, jako je EGFR T790M a inserce exonu 20.22 Hromadící se důkazy prokázaly zkříženou interakci mezi členy rodiny HER při vzniku získané rezistence na léčbu EGFR-TKI.26,27 Nadměrná exprese genu HER2 může rovněž způsobovat rezistenci na EGFR-TKI v modelech buněčných linií a bylo zjištěno, že gen HER2 je amplifikován u významné části myších i lidských nádorů se získanou rezistencí na erlotinib. Jak bylo uvedeno výše, re-biopsie takového unikátního nádoru po progresi by mohla poskytnout další vodítka, pokud jde o podíl obou synchronních onkogenních drah na získané rezistenci.

Podle našich znalostí je naše zpráva o pacientovi s LFS s pokročilým adenokarcinomem plic obsahujícím zárodečné mutace EGFR L858R, ERBB2 S310F a TP53, který prokázal kompletní a trvalou odpověď na afatinib, prvním případem svého druhu. Pacient na afatinib zcela odpověděl po selhání několika linií chemoterapie. Tento případ dobře ilustruje vznikající možnosti molekulárního testování a cílené léčby pro léčbu refrakterního pokročilého adenokarcinomu.