Discussie

Deze casus beschrijft een nooit-roker, LFS-patiënt, wiens recidiverend, gemetastaseerd longadenocarcinoom activerende en sensibiliserende EGFR- en ERBB2-mutaties bevatte en die een complete respons bereikte op een dubbele EGFR- en ERBB2-remmer. Deze casus brengt een aantal relevante klinische, diagnostische en wetenschappelijke overwegingen naar voren.

Het zou zeer interessant zijn om te weten te komen of de EGFR en ERBB2 mutaties bij onze patiënt samen voorkomen in één tumorkloon of twee onafhankelijke klonen vertegenwoordigen en verdere tests om dit te onderzoeken zullen in de toekomst worden nagestreefd indien dit haalbaar is, bijvoorbeeld door het gebruik van mutatie-specifieke antilichamen. Wij hebben de allelfrequenties van deze mutaties van het klinische testmonster kunnen bepalen en zeer vergelijkbare allelfrequenties van de EGFR- en ERBB2-mutaties wijzen sterk op hun coëxistentie binnen dezelfde kloon van tumorcellen. Verdere tests in dergelijke gevallen kunnen ook worden overwogen op het moment van progressie om beter te kunnen bepalen welke mutatie/pathway de sleutel is tot geneesmiddelenresistentie. Slechts ongeveer 1% van de longkankers draagt op het moment van de diagnose dual driver mutaties.10 Deze frequentie kan echter onderschat worden, omdat bij vergevorderde longkankerpatiënten gebruikelijke testmethoden, zoals directe sequencing, een verminderde gevoeligheid kunnen hebben, aangezien het aandeel tumor-DNA in een typisch specimen vaak minder dan 20% bedraagt.11

Onze patiënte draagt een kiembaan-TP53 mutatie, waardoor zij voorbestemd is voor meerdere maligniteiten, zoals Schwannoma, long- en borstadenocarcinomen, en atypisch leiomyoma. TP53 is een tumoronderdrukkend eiwit, waarvan de functie vaak verloren gaat in kankers door missense mutaties in het TP53-gen. TP53-mutaties blijken samen voor te komen met EGFR-mutaties bij longkankerpatiënten, zoals werd vastgesteld bij 38% van de Japanse longkankerpatiënten met EGFR-mutaties en gerapporteerd bij 34% van de longkankerpatiënten in het internationale project van The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) en Network Genomic Medicine (NGM) over op genomica gebaseerde classificatie.12,13 Het is aannemelijk dat TP53-verlies kan leiden tot de synchrone ontwikkeling van oncogene EGFR- en ERBB2-veranderingen door een verstoorde DNA-schaderespons, aangezien deze oncogene verschijnselen anders zelden samen optreden. Zeer intrigerend is dat een recent geval van een patiënte met LFS en borst- en longkanker melding maakt van soortgelijke dubbele EGFR- en ERBB2-mutaties en een reactie op lapatinibtherapie.14 De relatie tussen TP53 en dubbele EGFR/ERBB2-mutaties kan oorzakelijk of associatief zijn, maar is momenteel nog niet gedefinieerd en kan worden onderzocht met behulp van LFS-tumorregisters. Interessant is dat TP53-mutante tumoren met EGFR-mutatie het slechter deden dan TP53-wild-type tumoren met EGFR-mutatie.13 Verdere exploratie van de moleculaire kenmerken van TP53-mutatie-gedreven oncogene pathways kan aanvullende diagnostische en therapeutische inzichten in LFS-tumoren onthullen.

De L858R EGFR-genmutatie van de patiënt was oorspronkelijk niet gevonden uit het pleuravochtcelblok tijdens directe EGFR-sequencing, een gestandaardiseerde moleculaire test. Het monster bevatte tumorcellen vermengd met niet-maligne cellen, wat in combinatie met een zeer cellulaire ontstekingsachtergrond, waarschijnlijk de gevoeligheid beïnvloedde en een vals-negatief testresultaat opleverde. Later werd de aanwezigheid van de L858R mutatie bevestigd door standaard sequencing op het oorspronkelijke primaire monster van de patiënt, een meer cellulair resectiemonster uit 2007. Deze situatie toont aan dat zorgvuldige communicatie tussen behandelend artsen en pathologische testfaciliteiten noodzakelijk is om ervoor te zorgen dat de klinisch meest relevante en technisch beste specimens worden gebruikt voor tests. Hoewel al lang bekend is dat ERBB2-mutaties bij longkanker voorkomen en als bruikbaar worden beschouwd, worden ERBB2-tests niet op grote schaal uitgevoerd.15 In het geval van onze patiënte zou standaard moleculair onderzoek de aanwezigheid van de gelijktijdige ERBB2-mutatie niet aan het licht hebben gebracht. Dergelijke gevallen zouden erop kunnen wijzen dat toekomstige standaard moleculaire testen ERBB2-mutaties zouden moeten omvatten. Genomische profilering met behulp van een uitgebreide klinische next generation sequencing-test, zoals in dit geval is uitgevoerd, brengt bij een groot deel van de patiënten bruikbare genomische veranderingen aan het licht, waardoor een optimale selectie van moleculair gerichte therapieën voor betere resultaten voor de patiënt mogelijk wordt.16 Een recente studie heeft de haalbaarheid aangetoond van uitgebreide genomische profilering op basis van next generation sequencing van klinische kwaliteit bij het beschrijven van veranderingen in cytologische monsters, waaronder fijne naaldaspiraties (FNA’s) van neoplasma’s in de longen. Voor pancreasneoplasma’s was er perfecte (100%) concordantie tussen de genomische profielen van FNA’s en alle beschikbare gematchte tumorresecties.17

Klinisch en radiografisch reageerde deze patiënt opmerkelijk op afatinib, een tweede-generatie tyrosinekinaseremmer (TKI) die irreversibel de EGFR- en ERBB2/HER2-kinasen remt.18,19 Hoewel de respons van deze patiënt mogelijk voornamelijk berust op remming van één oncogene route, suggereert deze casus in hoge mate dat beide routes belangrijke doelwitten waren. Tumoren met de veel voorkomende activerende EGFR-veranderingen, L858R basissubstituties en exon 19 deleties, reageren zeer goed op behandeling met EGFR tyrosinekinaseremmers, met responspercentages van 60-80%. Klinisch is de respons van ERBB2-gemuteerde longadenocarcinomen tot nu toe niet nauwkeurig geëvalueerd, voornamelijk vanwege het ontbreken van routinetests. Onlangs is echter een prospectieve “basket trial” gestart met neratinib, een pan-ERBB2 remmer bij patiënten met ERBB2 alteraties die grotendeels onafhankelijk zijn van de plaats van herkomst (NCT01953926). Uit preklinische rapporten blijkt dat ERBB2-alteraties reageren op anti-ERBB2-therapie, waaronder de onomkeerbare HER2-remmers afatinib en dacomitinib.20

Afatinib is een krachtige kleine molecuul irreversibele pan ErbB-remmer (EGFR, IC50 0,5 nM en ERBB2, IC50 14 nM).19 Complete respons op afatinib is gemeld bij longkanker met EGFR-mutaties (deletie 19 of L858R).21 In vergelijking met eerstelijns dubbeltweevoudige chemotherapie verbeterde afatinib de progressievrije overleving bij patiënten met EGFR-activerende mutaties, wat heeft geleid tot de recente goedkeuring door de FDA. Afatinib is ook een krachtige ERBB2-kinaseremmer.22 Vanwege de aanvullende activiteit van afatinib tegen HER2 wordt het actief onderzocht voor borstkanker en voor andere EGFR- en HER2-gedreven kankersoorten.18,23-25 Afatinib monotherapie heeft klinische activiteit aangetoond bij ERBB2-positieve borstkanker, waaronder borstkanker die resistent is tegen trastuzumab.24

Afatinib is niet alleen werkzaam tegen EGFR-mutaties die het doelwit zijn van TKI’s van de eerste generatie, zoals erlotinib of gefitinib, maar lijkt ook enige preklinische activiteit te hebben tegen EGFR-mutaties die niet gevoelig zijn voor deze standaardtherapieën, zoals EGFR T790M en exon 20 inserties.22 Er is steeds meer bewijs voor kruisbestuiving tussen leden van de HER-familie bij de ontwikkeling van verworven resistentie tegen EGFR-TKI-therapie.26,27 HER2-overexpressie kan ook resistentie verlenen tegen EGFR-TKI’s in cellijnmodellen en het HER2-gen bleek geamplificeerd te zijn in een aanzienlijk deel van zowel tumoren bij muizen als menselijke tumoren met verworven resistentie tegen erlotinib. Zoals eerder opgemerkt, zou re-biopsie van een dergelijke unieke tumor bij progressie verdere aanwijzingen kunnen geven over de bijdrage van de twee synchrone oncogene pathways aan verworven resistentie.

Voor zover wij weten, is ons verslag van een LFS-patiënt met gevorderd longadenocarcinoom met EGFR L858R, ERBB2 S310F, en TP53 kiembaanmutaties, die een volledige en duurzame respons op afatinib vertoonde, het eerste geval in zijn soort. De patiënt reageerde volledig op afatinib na falen van meerdere lijnen chemotherapie. Dit geval illustreert goed de opkomende kracht van moleculaire testen en gerichte therapeutica voor de behandeling van refractair gevorderd adenocarcinoom.