Discussão

Este caso descreve um nunca fumante, Paciente com IFT, cujo adenocarcinoma pulmonar metastático recorrente abrigava mutações EGFR e ERBB2 ativadoras e sensibilizadoras e que obteve uma resposta completa a um inibidor duplo EGFR e ERBB2. Este caso traz uma série de considerações clínicas, diagnósticas e científicas relevantes.

Seria altamente interessante saber se as mutações EGFR e ERBB2 dentro de nosso paciente coexistem em um único clone tumoral ou representam dois clones independentes, e outros testes para resolver isso serão realizados no futuro, se possível, como por exemplo, através do uso de anticorpos específicos da mutação. Fomos capazes de avaliar as frequências de alelos dessas mutações a partir da amostra de teste clínico e frequências de alelos muito semelhantes das mutações EGFR e ERBB2 sugerem fortemente a sua co-ocorrência dentro do mesmo clone de células tumorais. Outros testes em tais casos poderiam ser contemplados também no momento da progressão para melhor abordar qual mutação/estrada é a chave para a resistência a drogas. Apenas cerca de 1% dos cânceres de pulmão carregam mutações de duplo condutor no momento do diagnóstico.10 No entanto, esta frequência pode ser subestimada, uma vez que em pacientes com câncer de pulmão avançados os métodos de teste usuais, como o seqüenciamento direto, podem ter sensibilidade reduzida, já que a proporção de DNA tumoral em uma amostra típica freqüentemente está abaixo de 20%.11

Nossa paciente carrega uma alteração na linha germinal TP53, predispondo-a a múltiplas malignidades, como Schwannoma, adenocarcinomas pulmonares e mamários, e leiomioma atípico. TP53 é uma proteína supressora de tumores, cuja função é frequentemente perdida em cancros através de mutações de falta de sentido do gene TP53. Verificou-se que as mutações TP53 co-ocorreram com mutações EGFR em pacientes com câncer de pulmão, como observado em 38% dos pacientes japoneses com câncer de pulmão com mutações EGFR e relatado em 34% dos pacientes com câncer de pulmão no projeto internacional The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) e Network Genomic Medicine (NGM) sobre classificação baseada em genômica.12,13 É possível que a perda do TP53 predisponha ao desenvolvimento síncrono de alterações oncogénicas do EGFR e ERBB2 através de uma resposta de dano do ADN prejudicada, uma vez que estes eventos oncogénicos raramente co-ocorrem de outra forma. Muito intrigantemente, um relato de caso recente de uma paciente com IFT e cânceres de mama e pulmão relatou mutações duplas semelhantes de EGFR e ERBB2 e uma resposta à terapia com lapatinibe.14 A relação entre TP53 e mutações duplas de EGFR/ERBB2 pode ser causadora ou associativa, mas atualmente não está definida e pode ser investigada através de registros tumorais de IFT. Curiosamente, os tumores mutantes TP53 com mutação EGFR fizeram pior que os tumores do tipo selvagem TP53 com mutação EGFR.13 Uma maior exploração das características moleculares das vias oncogênicas orientadas pela mutação TP53 pode revelar conhecimentos diagnósticos e terapêuticos adicionais sobre tumores LFS.

A mutação do gene L858R EGFR do paciente originalmente não tinha sido encontrada a partir do bloco de células do fluido pleural durante o seqüenciamento direto do EGFR, um teste molecular padronizado. A amostra continha células tumorais misturadas com células não malignas, as quais, juntamente com um fundo inflamatório altamente celular, provavelmente afetaram a sensibilidade e produziram um resultado falso negativo no teste. Mais tarde, a presença da mutação L858R foi confirmada através do sequenciamento padrão na amostra primária original do paciente, que foi uma amostra mais ressecada celular a partir de 2007. Esta situação demonstra que é necessária uma comunicação cuidadosa entre os médicos tratadores e as instalações de testes patológicos para verificar se as amostras mais relevantes clinicamente e tecnicamente melhores são utilizadas para os testes. Embora as mutações ERBB2 ocorram há muito tempo no câncer de pulmão e sejam vistas como acionáveis, os testes ERBB2 generalizados não são realizados.15 No caso de nosso paciente, os testes moleculares padrão não teriam revelado a presença da mutação ERBB2 concorrente. Tais casos podem sugerir que futuros testes moleculares padrão podem precisar englobar alterações da ERBB2. O perfil genômico por um ensaio clínico abrangente de sequenciamento de próxima geração, como realizado neste caso, revela alterações genômicas acionáveis em uma alta proporção de pacientes, permitindo assim uma seleção ótima de terapias molecularmente direcionadas para melhorar os resultados dos pacientes.16 Um estudo recente demonstrou a viabilidade de um perfil genômico abrangente baseado no sequenciamento clínico de próxima geração na descrição de alterações em amostras citológicas, incluindo as aspirações de agulha fina (FNAs) de neoplasias pulmonares. Para neoplasias pancreáticas, houve perfeita (100%) concordância entre os perfis genômicos das FNAs e todas as ressecções tumorais combinadas disponíveis.17

Clinicamente e radiograficamente, este paciente respondeu de forma notável à afatinibe, um inibidor da tirosina quinase de segunda geração (TKI) que inibe irreversivelmente as kinases EGFR e ERBBB2/HER2.18,19 Embora a resposta deste paciente possa depender predominantemente da inibição de uma via oncogénica, este caso sugere fortemente que ambas as vias foram alvos chave. Os tumores que abrigam as alterações ativadoras comuns do EGFR, as substituições da base L858R e as deleções exon 19 são altamente responsivos à terapia inibidora da tirosina quinase do EGFR com taxas de resposta de 60-80%. Clinicamente, a capacidade de resposta dos adenocarcinomas pulmonares mutantes da ERBB2 não tem sido rigorosamente avaliada até agora, principalmente devido à falta de testes de rotina. Entretanto, um estudo prospectivo de cesta de neratinibe, um inibidor pan-ERBB2 em pacientes com alterações da ERBB2 em grande parte independente do local de origem, foi iniciado recentemente (NCT01953926). Relatórios pré-clínicos mostram alterações da ERBBB2 em resposta à terapia anti-ERBB2, incluindo os inibidores irreversíveis da HER2 afatinibe e dacomitinibe.20

Afatinib é um potente inibidor de ErbB pan de pequena molécula irreversível (EGFR, IC50 0,5 nM e ERBBB2, IC50 14 nM).19 A resposta completa ao afatinibe foi relatada no câncer de pulmão com mutações EGFR (deleção 19 ou L858R).21 Em comparação com a quimioterapia de primeira linha com doublet, o afatinib melhorou a sobrevida sem progressão em pacientes com mutações ativadoras de EGFR, levando à sua recente aprovação pelo FDA. O afatinibe também é um potente inibidor da quinase ERBB2.22 Devido à atividade adicional do afatinibe contra o HER2, ele é ativamente investigado para câncer de mama e para outros cancros com EGFR e HER2.18,23-25 A monoterapia com afatinibe demonstrou atividade clínica no câncer de mama com ERBB2 positivo, incluindo o câncer de mama resistente ao trastuzumabe.24

Afatinib não só é ativo contra as mutações EGFR visadas pelas IATT da primeira geração como o erlotinibe ou gefitinibe, mas também parece ter alguma atividade pré-clínica contra as mutações EGFR não sensíveis a essas terapias padrão, como o EGFR T790M e exon 20 inserções.22 Evidências acumuladas têm demonstrado conversas cruzadas entre membros da família HER no desenvolvimento de resistência adquirida à terapia com EGFR-TKI.26,27 A superexpressão do HER2 também pode conferir resistência à EGFR-TKI em modelos de linha celular e o gene HER2 foi encontrado amplificado em uma fração significativa de tumores murinos e humanos com resistência adquirida à erlotinibe. Como observado anteriormente, a re-biópsia de tal tumor único na progressão poderia fornecer mais pistas sobre a contribuição das duas vias oncogênicas sincrônicas para a resistência adquirida.

Ao nosso conhecimento, nosso relato de um paciente com adenocarcinoma pulmonar avançado contendo EGFR L858R, ERBB2 S310F e mutações da linha germinal TP53, demonstrando uma resposta completa e durável à afatinibe, é o primeiro caso de seu tipo. O paciente respondeu completamente ao afatinibe após falha de múltiplas linhas de quimioterapia. Este caso exemplifica bem o poder emergente dos testes moleculares e da terapêutica direccionada para o tratamento do adenocarcinoma refractário avançado.