Discusión
Este caso describe a un paciente nunca fumador, paciente de LFS, cuyo adenocarcinoma de pulmón recurrente y metastásico albergaba mutaciones activadoras y sensibilizadoras de EGFR y ERBB2 y que logró una respuesta completa a un inhibidor dual de EGFR y ERBB2. Este caso plantea una serie de consideraciones clínicas, diagnósticas y científicas relevantes.
Sería muy interesante saber si las mutaciones de EGFR y ERBB2 de nuestra paciente coexisten en un único clon tumoral o representan dos clones independientes, y en el futuro se llevarán a cabo más pruebas para abordar esta cuestión si es factible, como por ejemplo mediante el uso de anticuerpos específicos de la mutación. Pudimos evaluar las frecuencias alélicas de estas mutaciones a partir de la muestra de la prueba clínica y las frecuencias alélicas muy similares de las mutaciones EGFR y ERBB2 sugieren fuertemente su co-ocurrencia dentro del mismo clon de células tumorales. En estos casos, se podría contemplar la posibilidad de realizar más pruebas en el momento de la progresión para determinar mejor qué mutación o vía es la clave de la resistencia a los fármacos. Sólo alrededor del 1% de los cánceres de pulmón son portadores de mutaciones duales en el momento del diagnóstico.10 Sin embargo, esta frecuencia puede estar infravalorada, ya que en los pacientes con cáncer de pulmón avanzado los métodos de análisis habituales, como la secuenciación directa, pueden experimentar una sensibilidad reducida, ya que la proporción de ADN tumoral en una muestra típica suele ser inferior al 20%.11
Nuestra paciente es portadora de una alteración en la línea germinal de TP53, lo que la predispone a múltiples tumores malignos, como el Schwannoma, los adenocarcinomas de pulmón y de mama y el leiomioma atípico. La TP53 es una proteína supresora de tumores, cuya función se pierde con frecuencia en los cánceres a través de mutaciones sin sentido del gen TP53. Se ha descubierto que las mutaciones de TP53 coexisten con las mutaciones del EGFR en los pacientes con cáncer de pulmón, como se ha observado en el 38% de los pacientes japoneses con cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR y se ha notificado en el 34% de los pacientes con cáncer de pulmón en el proyecto internacional The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) y Network Genomic Medicine (NGM) sobre la clasificación basada en la genómica.12,13 Podría decirse que la pérdida de TP53 puede predisponer al desarrollo sincrónico de alteraciones oncogénicas del EGFR y del ERBB2 a través de una respuesta al daño en el ADN, ya que estos eventos oncogénicos rara vez se producen de otro modo. Resulta muy intrigante el informe de un caso reciente de una paciente con SLF y cánceres de mama y pulmón que informó de mutaciones duales similares de EGFR y ERBB2 y de una respuesta al tratamiento con lapatinib.14 La relación entre TP53 y las mutaciones duales de EGFR/ERBB2 puede ser causal o asociativa, pero actualmente no está definida y puede investigarse a través de los registros de tumores de SLF. Curiosamente, los tumores mutantes de TP53 con mutación del EGFR obtuvieron peores resultados que los tumores de tipo salvaje de TP53 con mutación del EGFR.13 Una mayor exploración de las características moleculares de las vías oncogénicas impulsadas por la mutación de TP53 puede revelar conocimientos adicionales sobre el diagnóstico y la terapéutica de los tumores de LFS.
La mutación del gen L858R del EGFR del paciente no se había encontrado originalmente en el bloque de células del líquido pleural durante la secuenciación directa del EGFR, una prueba molecular estandarizada. La muestra contenía células tumorales mezcladas con células no malignas, lo que unido a un fondo inflamatorio altamente celular, probablemente afectó a la sensibilidad y produjo un resultado falso negativo de la prueba. Posteriormente, se confirmó la presencia de la mutación L858R mediante la secuenciación estándar en la muestra primaria original del paciente, que era una muestra de resección más celular de 2007. Esta situación demuestra que es necesaria una cuidadosa comunicación entre los médicos tratantes y los centros de pruebas de patología para asegurarse de que se utilizan las muestras más relevantes desde el punto de vista clínico y las mejores desde el punto de vista técnico para las pruebas. Aunque se sabe desde hace tiempo que hay mutaciones en ERBB2 en el cáncer de pulmón y se consideran procesables, las pruebas de ERBB2 no se realizan de forma generalizada.15 En el caso de nuestra paciente, las pruebas moleculares estándar no habrían revelado la presencia de la mutación concurrente en ERBB2. Estos casos podrían sugerir que en el futuro las pruebas moleculares estándar deberían incluir las alteraciones de ERBB2. La elaboración de perfiles genómicos mediante un ensayo clínico integral de secuenciación de nueva generación, como el realizado en este caso, descubre alteraciones genómicas procesables en una alta proporción de pacientes, lo que permite una selección óptima de terapias molecularmente dirigidas para mejorar los resultados de los pacientes.16 Un estudio reciente demostró la viabilidad de la elaboración de perfiles genómicos integrales basados en la secuenciación de nueva generación de grado clínico para describir alteraciones en muestras citológicas, incluidas las aspiraciones con aguja fina (FNA) de neoplasias pulmonares. En el caso de las neoplasias pancreáticas, hubo una concordancia perfecta (100%) entre los perfiles genómicos de los AAF y todas las resecciones tumorales compatibles disponibles.17
Clinicamente y radiográficamente, esta paciente respondió de forma notable a afatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de segunda generación que inhibe irreversiblemente las quinasas EGFR y ERBB2/HER2.18,19 Aunque la respuesta de esta paciente puede depender predominantemente de la inhibición de una de las vías oncogénicas, este caso sugiere en gran medida que ambas vías eran objetivos clave. Los tumores que albergan las alteraciones activadoras comunes del EGFR, las sustituciones de base L858R y las deleciones del exón 19, responden en gran medida al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR, con tasas de respuesta del 60-80%. Desde el punto de vista clínico, la capacidad de respuesta de los adenocarcinomas de pulmón con mutación del ERBB2 no se ha evaluado rigurosamente hasta ahora, principalmente por la falta de pruebas rutinarias. Sin embargo, recientemente se ha iniciado un “ensayo cesta” prospectivo de neratinib, un inhibidor pan-ERBB2 en pacientes con alteraciones de ERBB2 en gran medida independientes del lugar de origen (NCT01953926). Los informes preclínicos muestran que las alteraciones de ERBB2 responden a la terapia anti-ERBB2, incluyendo los inhibidores irreversibles de HER2 afatinib y dacomitinib.20
Afatinib es un potente inhibidor pan ErbB irreversible de molécula pequeña (EGFR, IC50 0,5 nM y ERBB2, IC50 14 nM).19 Se ha notificado una respuesta completa a afatinib en el cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR (deleción 19 o L858R).21 En comparación con la quimioterapia doble de primera línea, afatinib mejoró la supervivencia libre de progresión en pacientes con mutaciones activadoras del EGFR, lo que llevó a su reciente aprobación por la FDA. Afatinib es también un potente inhibidor de la quinasa ERBB2.22 Debido a la actividad adicional de afatinib contra HER2, se está investigando activamente para el cáncer de mama y para otros cánceres impulsados por EGFR y HER2.18,23-25 La monoterapia con afatinib demostró actividad clínica en el cáncer de mama ERBB2-positivo, incluido el cáncer de mama resistente a trastuzumab.24
Afatinib no sólo es activo contra las mutaciones del EGFR a las que se dirigen los TKI de primera generación, como erlotinib o gefitinib, sino que también parece tener cierta actividad preclínica contra las mutaciones del EGFR no sensibles a estas terapias estándar, como la T790M del EGFR y las inserciones del exón 20.22 Las pruebas acumuladas han demostrado la interacción entre los miembros de la familia HER en el desarrollo de la resistencia adquirida al tratamiento con EGFR-TKIs.26,27 La sobreexpresión de HER2 también puede conferir resistencia a los EGFR-TKIs en modelos de líneas celulares y se ha descubierto que el gen HER2 está amplificado en una fracción significativa de los tumores murinos y humanos con resistencia adquirida a erlotinib. Como se ha señalado anteriormente, la rebiopsia de un tumor tan único tras la progresión podría proporcionar más pistas sobre la contribución de las dos vías oncogénicas sincrónicas a la resistencia adquirida.
Hasta donde sabemos, nuestro informe de un paciente con LFS con adenocarcinoma de pulmón avanzado que contenía mutaciones en la línea germinal de EGFR L858R, ERBB2 S310F y TP53, demostrando una respuesta completa y duradera a afatinib, es el primer caso de este tipo. La paciente respondió completamente a afatinib tras el fracaso de múltiples líneas de quimioterapia. Este caso ejemplifica bien el poder emergente de las pruebas moleculares y las terapias dirigidas para el tratamiento del adenocarcinoma avanzado refractario.