Discussion
Ce cas décrit un patient n’ayant jamais fumé, LFS, dont l’adénocarcinome pulmonaire récurrent et métastatique abritait des mutations activatrices et sensibilisantes de l’EGFR et de l’ERBB2 et qui a obtenu une réponse complète à un inhibiteur double de l’EGFR et de l’ERBB2. Ce cas soulève un certain nombre de considérations cliniques, diagnostiques et scientifiques pertinentes.
Il serait très intéressant d’apprendre si les mutations EGFR et ERBB2 chez notre patient coexistent dans un seul clone tumoral ou représentent deux clones indépendants et d’autres tests pour répondre à cette question seront poursuivis à l’avenir si cela est possible, comme l’utilisation d’anticorps spécifiques à la mutation. Nous avons pu évaluer les fréquences alléliques de ces mutations à partir de l’échantillon de test clinique et les fréquences alléliques très similaires des mutations EGFR et ERBB2 suggèrent fortement leur cooccurrence au sein du même clone de cellules tumorales. Dans de tels cas, des tests supplémentaires pourraient être envisagés au moment de la progression de la maladie afin de mieux déterminer quelle mutation ou quelle voie joue un rôle clé dans la résistance aux médicaments. Seulement 1 % environ des cancers du poumon sont porteurs de mutations à double conducteur au moment du diagnostic.10 Cependant, cette fréquence peut être sous-estimée car, chez les patients atteints de cancer du poumon avancé, les méthodes de test habituelles, telles que le séquençage direct, peuvent présenter une sensibilité réduite étant donné que la proportion d’ADN tumoral dans un échantillon typique est souvent inférieure à 20 %.11
Notre patiente est porteuse d’une altération de la lignée germinale TP53, ce qui la prédispose à de multiples malignités, telles que le schwannome, les adénocarcinomes du poumon et du sein, et le léiomyome atypique. TP53 est une protéine suppresseur de tumeur, dont la fonction est fréquemment perdue dans les cancers par des mutations faux-sens du gène TP53. On a constaté que les mutations de TP53 coexistaient avec les mutations de l’EGFR chez les patients atteints de cancer du poumon, comme on l’a noté chez 38 % des patients japonais atteints de cancer du poumon et présentant des mutations de l’EGFR, et comme on l’a signalé chez 34 % des patients atteints de cancer du poumon dans le cadre du projet international The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) et Network Genomic Medicine (NGM) sur la classification basée sur la génomique12,13. On peut soutenir que la perte de TP53 peut prédisposer au développement synchrone d’altérations oncogènes de l’EGFR et de l’ERBB2 par le biais d’une réponse altérée aux dommages de l’ADN, car ces événements oncogènes coïncident rarement autrement. De manière très intrigante, un rapport de cas récent d’un patient atteint d’une SLF et de cancers du sein et du poumon a rapporté des mutations doubles similaires de l’EGFR et de l’ERBB2 et une réponse au traitement par lapatinib.14 La relation entre TP53 et les mutations doubles de l’EGFR/ERBB2 peut être causale ou associative, mais elle n’est actuellement pas définie et peut être étudiée par les registres de tumeurs de la SLF. Il est intéressant de noter que les tumeurs mutantes TP53 avec mutation de l’EGFR ont donné de moins bons résultats que les tumeurs TP53 de type sauvage avec mutation de l’EGFR.13 Une exploration plus poussée des caractéristiques moléculaires des voies oncogéniques induites par la mutation TP53 pourrait révéler des informations diagnostiques et thérapeutiques supplémentaires sur les tumeurs LFS.
La mutation du gène de l’EGFR L858R du patient n’avait initialement pas été trouvée à partir du bloc cellulaire du liquide pleural lors du séquençage direct de l’EGFR, un test moléculaire standardisé. L’échantillon contenait des cellules tumorales mélangées à des cellules non malignes, ce qui, associé à un fond inflammatoire hautement cellulaire, a probablement affecté la sensibilité et produit un résultat de test faussement négatif. Par la suite, la présence de la mutation L858R a été confirmée par le séquençage standard de l’échantillon primaire d’origine du patient, qui était un échantillon de résection plus cellulaire datant de 2007. Cette situation démontre qu’une communication attentive entre les médecins traitants et les centres d’analyses pathologiques est nécessaire pour s’assurer que les échantillons les plus pertinents cliniquement et les meilleurs techniquement sont utilisés pour les tests. Bien que l’on sache depuis longtemps que les mutations ERBB2 sont présentes dans le cancer du poumon et qu’elles sont considérées comme exploitables, le test ERBB2 n’est pas pratiqué à grande échelle.15 Dans le cas de notre patient, le test moléculaire standard n’aurait pas révélé la présence de la mutation ERBB2 concomitante. Dans le cas de notre patiente, le test moléculaire standard n’aurait pas révélé la présence de la mutation ERBB2 concomitante. Ces cas peuvent suggérer que les futurs tests moléculaires standard devront peut-être inclure les altérations ERBB2. Le profilage génomique par un test complet de séquençage clinique de nouvelle génération, tel qu’il a été réalisé dans ce cas, permet de découvrir des altérations génomiques exploitables chez une forte proportion de patients, ce qui permet une sélection optimale des thérapies moléculaires ciblées pour améliorer les résultats des patients.16 Une étude récente a démontré la faisabilité d’un profilage génomique complet basé sur un séquençage clinique de nouvelle génération pour décrire les altérations dans les échantillons cytologiques, y compris les aspirations à l’aiguille fine (FNA) des néoplasmes pulmonaires. Pour les néoplasmes pancréatiques, il y avait une concordance parfaite (100 %) entre les profils génomiques des FNA et toutes les résections tumorales appariées disponibles.17
Cliniquement et radiographiquement, ce patient a répondu remarquablement à l’afatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération qui inhibe de manière irréversible les kinases EGFR et ERBB2/HER2.18,19 Bien que la réponse de ce patient puisse reposer principalement sur l’inhibition d’une seule voie oncogène, ce cas suggère fortement que les deux voies étaient des cibles clés. Les tumeurs présentant les altérations activatrices communes de l’EGFR, les substitutions de base L858R et les délétions de l’exon 19, répondent très bien au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, avec des taux de réponse de 60 à 80 %. Sur le plan clinique, la réactivité des adénocarcinomes pulmonaires mutés par ERBB2 n’a pas été évaluée de manière rigoureuse jusqu’à présent, principalement en raison de l’absence de tests de routine. Cependant, un essai prospectif de type “basket trial” portant sur le nératinib, un inhibiteur pan-ERBB2, chez des patients présentant des altérations d’ERBB2 largement indépendantes du site d’origine, a récemment débuté (NCT01953926). Les rapports précliniques montrent que les altérations ERBB2 répondent à la thérapie anti-ERBB2, y compris les inhibiteurs HER2 irréversibles afatinib et dacomitinib20.
L’afatinib est un puissant inhibiteur pan ErbB irréversible à petite molécule (EGFR, IC50 0,5 nM et ERBB2, IC50 14 nM).19 Une réponse complète à l’afatinib a été rapportée dans le cancer du poumon avec des mutations de l’EGFR (délétion 19 ou L858R).21 En comparaison avec la chimiothérapie doublet de première ligne, l’afatinib a amélioré la survie sans progression chez les patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR, ce qui a conduit à sa récente approbation par la FDA. L’afatinib est également un puissant inhibiteur de la kinase ERBB2.22 En raison de l’activité supplémentaire de l’afatinib contre HER2, il est activement étudié pour le cancer du sein et pour d’autres cancers pilotés par l’EGFR et HER2.18,23-25 L’afatinib en monothérapie a démontré une activité clinique dans le cancer du sein ERBB2-positif, y compris le cancer du sein résistant au trastuzumab24.
L’afatinib n’est pas seulement actif contre les mutations de l’EGFR ciblées par les TKI de première génération comme l’erlotinib ou le géfitinib, mais semble également avoir une certaine activité préclinique contre les mutations de l’EGFR non sensibles à ces traitements standard, comme l’EGFR T790M et les insertions de l’exon 2022. Des preuves de plus en plus nombreuses ont démontré l’existence d’une diaphonie entre les membres de la famille HER dans le développement d’une résistance acquise au traitement par EGFR-TKI.26,27 La surexpression de HER2 peut également conférer une résistance aux EGFR-TKI dans des modèles de lignées cellulaires et on a constaté que le gène HER2 était amplifié dans une fraction significative des tumeurs murines et humaines présentant une résistance acquise à l’erlotinib. Comme indiqué précédemment, une nouvelle biopsie d’une telle tumeur unique lors de la progression pourrait fournir d’autres indices sur la contribution des deux voies oncogéniques synchrones à la résistance acquise.
À notre connaissance, notre rapport d’un patient LFS avec un adénocarcinome pulmonaire avancé contenant des mutations germinales EGFR L858R, ERBB2 S310F et TP53, démontrant une réponse complète et durable à l’afatinib, est le premier cas de ce type. Le patient a répondu complètement à l’afatinib après l’échec de plusieurs lignes de chimiothérapie. Ce cas illustre bien le pouvoir émergent des tests moléculaires et des thérapeutiques ciblées pour la gestion de l’adénocarcinome avancé réfractaire.