Discuție

Acest caz descrie un pacient care nu a fumat niciodată, pacient cu LFS, al cărui adenocarcinom pulmonar metastatic recurent și metastatic adăpostea mutații activatoare și sensibilizatoare ale EGFR și ERBB2 și care a obținut un răspuns complet la un inhibitor dual EGFR și ERBB2. Acest caz aduce în discuție o serie de considerații clinice, diagnostice și științifice relevante.

Ar fi extrem de interesant să aflăm dacă mutațiile EGFR și ERBB2 din cadrul pacientului nostru coexistă într-o singură clonă tumorală sau reprezintă două clone independente, iar teste suplimentare pentru a aborda acest aspect vor fi efectuate în viitor, dacă este fezabil, cum ar fi prin utilizarea de anticorpi specifici mutației. Am reușit să evaluăm frecvențele alelelor acestor mutații din proba de testare clinică și frecvențele alelelor foarte asemănătoare ale mutațiilor EGFR și ERBB2 sugerează cu tărie coexistența lor în cadrul aceleiași clone de celule tumorale. Teste suplimentare în astfel de cazuri ar putea fi avute în vedere, de asemenea, în momentul progresiei, pentru a aborda mai bine care mutație/căi este esențială în determinarea rezistenței la medicamente. Doar aproximativ 1 % din cancerele pulmonare sunt purtătoare de mutații cu dublă conducere în momentul diagnosticului.10 Cu toate acestea, această frecvență poate fi subestimată, deoarece la pacienții cu cancer pulmonar avansat, metodele obișnuite de testare, cum ar fi secvențierea directă, ar putea avea o sensibilitate redusă, deoarece proporția de ADN tumoral într-o probă tipică este frecvent sub 20 %.11

Pacienta noastră este purtătoare a unei alterări TP53 pe linie germinală, ceea ce o predispune la multiple tumori maligne, cum ar fi Schwannoma, adenocarcinoame pulmonare și mamare și leiomiom atipic. TP53 este o proteină supresoare de tumori, a cărei funcție este frecvent pierdută în cancere prin mutații missense ale genei TP53. S-a constatat că mutațiile TP53 se întâlnesc împreună cu mutațiile EGFR la pacienții cu cancer pulmonar, după cum s-a observat la 38% dintre pacienții japonezi cu cancer pulmonar cu mutații EGFR și s-a raportat la 34% dintre pacienții cu cancer pulmonar în cadrul proiectului internațional The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLGGP) și Network Genomic Medicine (NGM) privind clasificarea bazată pe genomică.12,13 Se poate spune că pierderea TP53 poate predispune la dezvoltarea sincronă a modificărilor oncogene ale EGFR și ERBB2 prin afectarea răspunsului la daunele ADN, deoarece aceste evenimente oncogene rareori co-ocurg altfel. Foarte intrigant, un raport de caz recent al unui pacient cu LFS și cancere mamare și pulmonare a raportat mutații duble similare ale EGFR și ERBB2 și un răspuns la terapia cu lapatinib.14 Relația dintre TP53 și mutațiile duble EGFR/ERBB2 poate fi cauzală sau asociativă, dar este în prezent nedefinită și poate fi investigată prin intermediul registrelor tumorale LFS. În mod interesant, tumorile mutante TP53 cu mutație EGFR au avut rezultate mai proaste decât tumorile TP53 de tip sălbatic cu mutație EGFR.13 Explorarea în continuare a caracteristicilor moleculare ale căilor oncogene determinate de mutația TP53 poate dezvălui informații suplimentare de diagnosticare și terapeutice în tumorile LFS.

Mutația genei EGFR L858R a pacientei nu fusese inițial găsită din blocul celular de lichid pleural în timpul secvențierii directe a EGFR, un test molecular standardizat. Proba conținea celule tumorale amestecate cu celule non-maligne, care, împreună cu un fond inflamator foarte celular, a afectat probabil sensibilitatea și a produs un rezultat fals negativ al testului. Ulterior, prezența mutației L858R a fost confirmată prin secvențiere standard pe specimenul primar original al pacientului, care era un specimen de rezecție mai celular din 2007. Această situație demonstrează că este necesară o comunicare atentă între medicii curanți și unitățile de testare anatomopatologică pentru a se asigura că sunt utilizate pentru testare cele mai relevante din punct de vedere clinic și cele mai bune specimene din punct de vedere tehnic. Deși mutațiile ERBB2 sunt cunoscute de mult timp ca fiind prezente în cancerul pulmonar și sunt considerate ca putând face obiectul unor acțiuni, nu se efectuează pe scară largă testarea ERBB2.15 În cazul pacientului nostru, testarea moleculară standard nu ar fi dezvăluit prezența mutației ERBB2 concomitente. Astfel de cazuri ar putea sugera că testele moleculare standard viitoare ar putea avea nevoie să cuprindă și alterările ERBB2. Profilarea genomică printr-un test clinic cuprinzător de secvențiere clinică de generație următoare, așa cum s-a realizat în acest caz, descoperă alterări genomice acționabile într-o proporție ridicată de pacienți, permițând astfel selectarea optimă a terapiilor cu țintă moleculară pentru îmbunătățirea rezultatelor pacienților.16 Un studiu recent a demonstrat fezabilitatea profilării genomice cuprinzătoare bazată pe secvențierea de generație următoare de grad clinic în descrierea alterărilor în probele citologice, inclusiv în aspirațiile cu ac fin (FNA) de neoplasme pulmonare. Pentru neoplaziile pancreatice, a existat o concordanță perfectă (100%) între profilurile genomice ale FNA-urilor și toate rezecțiile tumorale compatibile disponibile.17

Clinic și radiografic, acest pacient a răspuns remarcabil la afatinib, un inhibitor de tirozin kinază (TKI) de a doua generație care inhibă ireversibil kinazele EGFR și ERBB2/HER2.18,19 Deși răspunsul acestui pacient ar putea să se bazeze predominant pe inhibarea unei căi oncogene, acest caz sugerează în mare măsură că ambele căi au fost ținte cheie. Tumorile care adăpostesc alterările activatoare comune ale EGFR, substituțiile de bază L858R și delețiile exonului 19, răspund foarte bine la terapia cu inhibitori de tirozin kinază EGFR, cu rate de răspuns de 60-80%. Din punct de vedere clinic, capacitatea de răspuns a adenocarcinoamelor pulmonare cu mutații ERBB2 nu a fost evaluată în mod riguros până în prezent, în principal din cauza lipsei de teste de rutină. Cu toate acestea, a fost demarat recent un studiu prospectiv de tip “basket trial” cu neratinib, un inhibitor pan-ERBB2 la pacienții cu alterări ERBB2 în mare măsură independente de locul de origine (NCT01953926). Rapoartele preclinice arată că alterările ERBB2 răspund la terapia anti-ERBB2, inclusiv la inhibitorii HER2 ireversibili afatinib și dacomitinib.20

Afatinib este un puternic inhibitor pan ErbB ireversibil cu moleculă mică (EGFR, IC50 0,5 nM și ERBB2, IC50 14 nM).19 Răspunsul complet la afatinib a fost raportat în cancerul pulmonar cu mutații EGFR (deleție 19 sau L858R).21 În comparație cu chimioterapia dublă de primă linie, afatinib a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie la pacienții cu mutații care activează EGFR, ceea ce a condus la aprobarea recentă a acestuia de către FDA. Afatinibul este, de asemenea, un inhibitor puternic al kinazei ERBB2.22 Datorită activității suplimentare a afatinibului împotriva HER2, acesta este investigat în mod activ pentru cancerul de sân și pentru alte tipuri de cancer determinate de EGFR și HER2.18,23-25 Afatinib în monoterapie a demonstrat activitate clinică în cancerul de sân ERBB2-pozitiv, inclusiv în cancerul de sân rezistent la trastuzumab.24

Afatinib nu este activ numai împotriva mutațiilor EGFR vizate de prima generație de TKI, cum ar fi erlotinib sau gefitinib, ci pare să aibă, de asemenea, o anumită activitate preclinică împotriva mutațiilor EGFR care nu sunt sensibile la aceste terapii standard, cum ar fi EGFR T790M și inserțiile exonului 20.22 Dovezile acumulate au demonstrat interacțiunea încrucișată între membrii familiei HER în dezvoltarea rezistenței dobândite la terapia cu EGFR-TKI.26,27 Supraexpresia HER2 poate conferi, de asemenea, rezistență la EGFR-TKI în modelele de linii celulare, iar gena HER2 s-a dovedit a fi amplificată într-o fracțiune semnificativă atât în tumorile murine, cât și în cele umane cu rezistență dobândită la erlotinib. După cum s-a menționat anterior, re-biopsierea unei astfel de tumori unice la progresie ar putea oferi indicii suplimentare cu privire la contribuția celor două căi oncogene sincrone la rezistența dobândită.

Din câte știm noi, raportul nostru despre un pacient cu LFS cu adenocarcinom pulmonar avansat care conține mutații pe linia germinală EGFR L858R, ERBB2 S310F și TP53, care a demonstrat un răspuns complet și durabil la afatinib, este primul caz de acest tip. Pacientul a răspuns complet la afatinib după eșecul mai multor linii de chimioterapie. Acest caz exemplifică foarte bine puterea emergentă a testelor moleculare și a terapiei țintite pentru gestionarea adenocarcinomului avansat refractar.

.